摘要 目的: 觀察扶正口服液( F Z Y ) 對藥物依賴小鼠條件性位置偏愛效應的影響。方法: 采用劑量遞增法皮下注射藥物結合條件性位置偏愛箱訓練、 建立條件性位置偏愛( C P P ) 小鼠模型。待小鼠UP逐漸消退后， 將小鼠隨機分組為生理鹽水組、 藥物組( 5 0  m 部k g ) 及扶正口服液低荊量、 中劑量和高劑量組( 劑量分別為1 , 2 , 4  m Uk g ) ， 給予相應藥物治療5d 后， 皮下注射氫化可的松( 5  m 酬k g ) 引燃UP效應， 觀察各組小鼠的行為表現。結果: 經訓練的小鼠白箱停留時間明顯延長， 藥物誘導的小鼠C P P形成; 停用藥物1 2  d后， 藥物誘導的小鼠UP逐漸消退; 氫化可的松和藥物均能誘導再現小鼠C P P效應， 扶正口服液各劑量組均抑制小鼠C P P效應的再現。結論: 扶正口服液可有效抑制藥物依賴小鼠C P P效應。

關鍵詞: 扶正口服液/ 藥效學 條件性位里偏愛 藥物 氮化可的松

中圖分類號, R 2 8 5 . 5 文獻標志碼: B

    阿片類藥物成癮表現為身體依賴和精神依賴兩方面: 前者主要表現為停藥后戒斷癥狀的發生; 后者表現為用藥者欲求周期地或連續反復用藥， 以期追求歡愉感受。精神依賴是阿片類對中樞神經系統產生的一種精神效應， 是濫用藥物者重復用藥( 或說復吸) 的主要原因。藥物渴求和復吸行為與記憶的激活、 應激條件下糖皮質激素水平密切相關〔 1 - 2 1 。研究認為中藥戒毒能通過中藥復方的多靶點作用對患者進行全面調整和治療， 而且可針對復雜的、 多系統的稽延性戒斷癥狀和復吸的預防發揮較好的調整作用。扶正口服液是一種中藥戒毒制劑， 本文觀察了其對藥物依賴小鼠條件性位置偏愛效應的影響。

1 材料與方法

1 . 1 動 物

    昆明種小鼠，雌雄各半，雌、雄小鼠分籠飼養，體質量( 2 2士 2 ) g

1 . 2 藥 物

    扶正口服液( 以下簡稱扶正液)。鹽酸藥物注射液

1 . 3 儀 器

    條件性位置偏愛箱由穿梭箱和位置偏愛視頻分析系統( 紅外接收系統及計算機數據采集系統) 組成。穿梭箱外箱為暗箱， 其頂部設有: 可發出白光的照明裝置、 紅外跟蹤裝置及換氣扇; 內箱是窄長方形的盒子， 頂部敞開， 箱壁平滑， 于中部設屏障格成兩箱并分別稱為黑箱、 白箱， 兩箱之間有通道， 黑箱內壁為黑色， 底部鋪粗糙的底板， 白箱內壁為白色， 底板光滑。位置偏愛視頻分析系統: 以紅外追蹤裝置監視實驗小鼠在位置偏愛箱中的活動， 并將該過程以視頻格式記錄于電腦中， 該軟件可對動物的活動軌跡進行分析， 記錄下動物的白箱停留時間等參數。

1 . 4 方 法

    采用條件位置偏愛箱進行實驗， 要求在安靜環境下進行。參照文獻[ 2 - 5 ] 建立藥物依賴C P P 及其消退和誘導復發。

1 . 4 . 1 適應環境階段

    實驗開始之前將小鼠放人穿梭箱適應環境， 小鼠可在箱內自由穿梭， 歷時5  d o

1 . 4 . 2 預測試階段

    用條件位置偏愛箱測定單只小鼠的白箱停留時間( 以秒計算) ， 每天 1次， 連續測3d ， 取平均值。我們采用傾向性實驗程序， 以小鼠非習性偏愛的白箱作為伴藥箱進行實驗。白箱停留時間: 即1 5  m i n內小鼠在白箱中的停留時間。

1 . 4 . 3 訓練階段

    建立藥物精神依賴模型，用時7 d。于上午9 A M時采用劑量遞增法皮下注射藥物，7d的注射劑量依次為2 0 , 4 0 , 6 0 , 8 0 , 1 0 0 , 1 0 0 , 1 0 0  m 歲k g ， 注射后小鼠立即放人白箱( 伴藥箱) ， 讓其在箱內停留6 0  m i n 。下午5  P M皮下注射等容積0 . 9 %氯化鈉注射液后放人黑箱( 非伴藥箱) ， 在箱內停留6 0  m i n  o由此讓小鼠形成對藥物依賴并形成新的條件反射，由偏愛黑箱轉為偏愛白箱。停用藥物后的第 1 , 2 , 3天進行測定。

1 . 4 . 4 停藥期

    從停用藥物起歷時 1 2  d ， 每天將小鼠放入穿梭箱中自由活動， 最后3d測定小鼠的白箱停留時間。

1 . 4 . 5 動物分組及給藥

    將 UP小鼠隨機分為生理鹽水組、藥物組、扶正液低、中、高劑量組5組，每組1 0只。生理鹽水組給予皮下注射氯化鈉注射液， 藥物組皮下注射藥物，扶正液3組則按 1 , 2 , 4  m L / k g的劑量分別灌胃給藥，各組用藥5d，每天2次( 9 A M, 5 P M) 。第6天經皮下注射氫化可的松5m g / k g誘發復吸，1 5m i n 后將小鼠放人位置偏愛箱，測定白箱停留時間。

1 . 5 統計學方法

    實驗數據以(無土:)表示，用統計軟件包 S P S S10. 0進行處理，采用析因方差分析及t 檢驗。

2 結 果

2 . 1 藥物對小鼠UP表達的影響

    經藥物訓練的小鼠表現偏愛白箱，白箱停留時間明顯延長，平均為( 5 0 0 . 3 2  11 0 4 . 1 5 ) s，與衫 I ! 練前的( 2 1 0 . 8 4土 7 6 . 7 5 ) s比較有顯著差異，表明藥物誘導的小鼠C P P模型成功建立。停用藥物一段時間后，小鼠C P P效應消退，白箱時間由( 235. 02士61. 64 )  s 顯著縮短到接近于藥物訓練，前，兩者比較無差異， 與藥物訓練后的白箱停留時間比較有顯著差異( P < 0. 01) 。見圖1

2 . 2 扶正液對氮化可的松誘發C P P效應的影響

    以上經停用藥物后CPP效應消退的小鼠隨機分組給予不同的處理， 各組小鼠在各個實驗階段的白箱時間見表1。藥物組小鼠在人為給予藥物復吸后，CPP效應再現，白箱停留時間明顯延長; 注射氫化可的松也誘發了NS組小鼠的UP效應， 表現為白箱停留時間顯著延長。分別經扶正液低、中、高劑量治療的三組小鼠均抑制氫化可的松誘導再現CPP效應，這三組小鼠在這一時期的白箱停留時間明顯低于另外兩組，與NS組比較則有顯著差異( P< 0. 01)。而且由實驗數據可知這種抑制作用呈劑量相關性， 即在一定劑量范圍內愈高劑量的扶正液可愈好地抑制氫化可的松誘導再現UP 效應。

3 討 論

    精神活藥物物的濫用及由此引發用藥人群的藥物依賴性， 一直是人類社會關注的醫學問題和社會問題。條件性位置偏愛( C P P ) 是2 0 世紀8 0 年代初建立的研究藥物和精神藥物依賴的研究方法，因其簡單易行、 結果可靠而被廣泛應用( 6 - 7 1 。從我們的實驗結果可以發現， 藥物可誘導小鼠對伴藥箱產生穩定的C  P P效應， 證明藥物可誘導小鼠產生明顯的精神依賴性。有研究認為， 形成藥物精神依賴的小鼠其偏愛白箱的習性于停藥后1 2  d左右即基本轉復偏愛黑箱， 但其潛在偏愛白箱( 伴藥箱) 的條件性位置偏愛性可維持約3 0  d ， 一旦有有效刺激存在即可誘發[ 8 l 。應激性刺激種類很多， 在動物實驗中， 常采用強迫游泳、 電擊、 隔離、 食物限制等。應激的共同特征是激活下丘腦一垂體一腎上腺軸， 使腎上腺釋放糖皮質激素。M u n c k ， 等[ 9 〕 提出: 某些應激性刺激可以強化阿片的自身給藥行為， 并可誘導毒癮發作。糖皮質激素參與動物的應激反應， 從而影響其UP 行為〔 ’ 。 一 川。外源性糖皮質激素可以增強中腦腹側被蓋區( V T A) 和伏隔核( N A s ) 多巴胺的釋放， 使機體對精神興奮劑或阿片類物質的依賴行為和心理反應， 強化小鼠對藥物的條件性位置偏愛， 取得與應激造成的相類似的結果[ 5 l 。我們的實驗也顯示氫化可的松可以引燃小鼠的UP效應。

    近年來， 人們對于西藥戒毒的問題已基本解決，進而把目光轉向中醫藥戒毒。研究證實中草藥可以緩解戒斷癥狀， 并可促進機體康復和提高食欲， 而且在對抗毒品的稽延性戒斷癥狀尤其是復吸間題上有很大的優勢及潛力。本實驗所用的扶正口服液由黨參、 炮姜等數種中藥材提煉制備， 具有補腎健脾、 行氣活血、 止瀉止痛之功效， 用于阿片成癮脫毒證屬煙毒內蘊、 脾腎不足、 痕血阻滯者， 癥見汗毛豎立、 戰栗惡寒、 多嚏、 流淚、 多涎、 倦怠乏力、 食少納呆、 嘔吐、腹瀉、 周身劇痛、 腰膝酸痛、 陽疾遺精。我們在之前的實驗中發現該藥確實能對抗藥物依賴動物的身體依賴性， 即能緩解戒斷癥狀， 進而想證實其是否能對抗精神依賴。在實驗中不同劑量的扶正液均能抑制氫化可的松誘導復發UP效應， 因此認為扶正液具有抗藥物精神依賴性作用。我們設想扶正液有可能是通過中腦多巴胺系統來影響藥物UP效應， 但這一結論有待進一步的研究和直接數據的證實。