【摘要】　本文對焦慮相關神經遞質(氨基酸類,單胺類,神經肽類)研究以及焦慮動物模型(如高架十字迷路,明暗箱,沖突模型等)研究進行綜述,為進行抗焦慮藥物及機制研究提供參考。

【關鍵詞】　焦慮;神經遞質;模型,動物

　　常用的焦慮動物模型分為兩類,一類基于自發反應,如探究性試驗(明暗箱等) ,反應了不可控應激導致的焦慮狀態(抑郁性焦慮) ,而另一類模型基于條件反射(如飲水沖突實驗等)則反應了可控應激所致焦慮。本文將對與焦慮相關的神經遞質以及動物模型研究進行綜述。

1　氨基酸類

111　r2氨基丁酸( GABA)GABA是哺乳動物中樞神經系統中廣泛分布的一種抑制性神經遞質。其中GABAA受體在焦慮發生中起重要作用。目前研究發現GABAA 受體可能是通過6個不同的結合位點發揮作用,其中BDZ類藥物如BDZ受體激動劑安定已成為經典的抗焦慮藥物,而巴比妥類受體,印防己毒素類等也此類報道。目前廣泛使用的經典動物模型(如EPM等)多是根據對BDZ類藥物敏感性建立,因而為BDZ類藥物的篩選提供了良好的平臺。EPM基于動物對新奇環境的探究特性與對高懸敞開臂的恐懼所形成矛盾沖突,常以進入開臂的次數(OE) %和在開臂滯留時間(OT) %作為衡量焦慮的指標,而進入閉臂的次數(CE)則用于自主活動的檢測。Dalvi等發現小鼠EPM中,安定可顯著增加OE ,OT ,且在EPM時間分布呈明顯改變(對照組為閉臂>中間區>開臂,給予安定后為閉臂>中間區=開臂) ,表現顯著的抗焦慮作用,同時安定還影響了EPM中一些冒險評價行為,如減少直立次數,直立時間,背部伸平前趨行為

(flat2back approach behavior) ,理毛行為等。由于BDZ受體特異性拮抗劑氟馬西尼只能阻斷安定對探究性直立行為的作用,提示不同的機制影響了小鼠直立行為與EPM中的其他探究行為。與EPM相似,動物對中央區的探究特性與與趨觸性形成了開場試驗(OFT)中動物的沖突狀態,Choleris 等研究則顯示安定在OFT中的作用具有位置依賴性,安定在趨觸性區域(如墻角區域)可顯著的減少小鼠伸直向前探姿勢(stretched attend postures , SAP) ,折返,扶壁探究,走,坐,理毛等行為,而在其他區域則增加這些行為。GABAA受體拮抗劑印防己毒素在OFT中可劑

量依賴性減少大鼠中央區的活動(運動距離) ,中央區進入次數,在中央區時間,表現出明顯的焦慮狀態,但Sienkiewicz等同時進行的受體結合分析結果顯示這些行為的改變與GABAA受體表達并沒有直接聯系。建立于條件反射基礎上的Vogel沖突模型(VCT)利用動物煩渴心理和飲水刺激產生的恐懼形成了動物的矛盾行為。在此模型上,安定可顯著的增加懲罰期的舔水次數(LN) ,具有劑量依賴性的

抗沖突作用。

112　谷氨酸

與GABA相反,谷氨酸作為一種主要的興奮性神經遞質廣泛分布于全腦,與多巴胺系統互相作用,維持腦內興奮性和抑制性狀態的平衡,引起喚醒和焦慮。谷氨酸受體包括NMDA、AMPA和kainate受體,后兩者被稱為non2NMDA受體,均大量表達于DPAG區域(包括杏仁體,內側下丘腦等) ,DPAG區與厭惡P防御行為的表達等相關。運用EPM模型試驗發現,在DPAG區域微注射NMDA受體拮抗劑AP7 ,CNQX(AMPAPkainite拮抗劑和GDEE(非選擇性谷氨酸拮抗劑) ,均可以增加OE % ,而不影響進入閉臂的次數,表現出選擇性的抗焦慮作用。但它們

的作用也存在細微差別,如GDEE增加OT ,而同樣劑量的CNQX則不影響OT。此外,Matheu 等

還發現DPAG區域在焦慮發生中起重要作用,因為CNQX和GDEE在DPAG區域外注射均沒有作用。

2　單胺類- 五羥色胺( 52HT)

52HT廣泛存在于與焦慮相關的腦區,特別是下丘腦膈區和杏仁核。作為一個高度復雜的系統,52HT受體至少包括7個家族,14 個亞型。其中分布于于黑質、蒼白球和紋狀體的52HT1A受體備受關注,有研究顯示52HT1A受體激動劑的作用多樣性可能取決于作用部位不同,其抗焦慮作用可能作用于脊核突觸前受體,而作用于突觸后受體則產生致焦慮反應。此外,52HT2c受體, 52HT3 受體,52HTT(52HT轉運子)等均有參與焦慮發生的報道。

運用EPM模型發現52HT3A基因敲除小鼠OE ,OT及在開臂中運動距離均增加,顯示焦慮減少,而52HT6 mRNA反義寡核苷酸AO則減少(OT) % ,但不影響兩臂總進入次數和(OE) % , 52HTT(52HT轉運子)基因敲除小鼠減少OT ,顯示焦慮增加。在經典EPM的基礎上,又相繼建立了一系列改良模型,如高架T迷宮(ETM) ,高架圓形迷宮等。ZanoveliJM等發現高架T迷宮(ETM) 中,導水管周圍灰質背側核(DPAG) 區域給予52HT和52HT2BP2C受體激動劑MCPP可增加大鼠回避潛伏期,52HT1A受體激動劑82OH2DPAT作用相反,52HT2A受體激動劑DOI則沒有作用,提示52HT1A和52HT2C受體產生對抑制性回避相反的調節作用。同時Mcpp還可抑制大鼠的單向逃跑,由于抑制性回避與GAD行為相關,而單向逃跑與PD行為相關,暗示背側導水管灰質52HT同時參與了PD和GAD樣反應。高架圓形迷宮中,Toth M

也報道52HT1A受體敲除小鼠進入開區的次數和在開區的時間的明顯減少,與EPM結果相似。

在OFT中,52HT1A受體敲除小鼠,52HTT基因敲除小鼠中央區活動減少,趨觸性增加,顯示了與

EPM結果一致的焦慮行為增加。此外,OFT也常用于動物的自主活動研究,與其他模型相輔用以判斷抗焦慮或致焦慮作用的特異性,如52HT3A基因敲除、52HT6 mRNA反義寡核苷酸AO不影響小鼠在OFT中總運動或平均運動距離,與在EPM中顯著作用比照,表明焦慮減少或增加與一般探究和自主活動無關。另一種經典焦慮模型明暗箱依據嚙齒動物喜暗惡光和好探究的特點建立,是常用于篩選的簡便易行的方法。有試驗表明作用備受爭議的52HT3受體拮抗劑只有在明暗箱中才顯示穩定的抗焦慮作用,52HT3A基因敲除小鼠在明區時間顯著增加,同時表現出與開臂的進入次數具有高度相關性,而52HTT基因敲除小鼠在明區的時間減少

,呈現焦慮狀態。社會群居試驗(SI)實驗改變光強和對活動區的熟悉度產生焦慮, 52HT6 mRNA反義寡核苷酸AO可增加大鼠的主動接觸時間(SI),顯示了抗焦慮作用。此外,在新奇事物試驗中,52HT1A受體敲除小鼠對新奇事物的探究時間,探究活動和接近次數減少。S. Zhao等

也發現在掩埋試驗中52HTT2P2小鼠掩埋次數減少,進一步證實了表明52HT1A受體,52HTT參與焦慮反應。