01

原發性肝癌及轉移性肝癌圖譜

中國是肝癌發病率最高的癌癥之一，其放化療治療耐受率高，并且對于免疫治療的反應率比較低。近年來單細胞技術的發展，對于肝癌的單細胞研究多集中在肝癌腫瘤細胞的異質性和免疫微環境，對于TME結合原發性和轉移性HCCs的圖譜尚未表征。

本研究對來自多種組織類型的原代或轉移性HCCs組織進行大規模的單細胞測序，基于單細胞轉錄組譜分析與組織偏好分析、譜系重建、TF分析、CNV推斷和細胞相互作用分析相結合，鑒定了重要的免疫細胞亞型TLS，并確定了腫瘤內TLS與早期復發風險降低顯著相關。還評估了惡性肝細胞的腫瘤內異質性及其在塑造免疫微環境中的多方面功能，發現促腫瘤細胞和前轉移肝細胞中高度表達的配體分別與炎癥和免疫抑制有關，這表明惡性肝細胞在塑造HCC免疫微環境方面具有獨特的功能。

這些結果加深了我們對HCC微環境的理解，這可能促進這種惡性腫瘤的新免疫治療策略的開發。

02

干細胞指數用來評估腸道腫瘤中的干細胞群混合度

Lgr5+CBC是維持腸道穩態的重要細胞，在腸道損傷初期Lgr5表達極速下降，而在損傷5天后又得到恢復，在這個過程中去分化導致Lgr5-再生干細胞群 (RSC) 的出現 ，CBC是腸道腫瘤發生的起源，同時腸道腫瘤中也存在RSC干細胞群。干細胞可塑性是腸道再生的基礎，但干細胞可塑性及表型異質性的評估受到多種因素的影響。

本文研究者利用單細胞數據對CSC和RSC的特征基因進行了優化，發現單個腫瘤可能不同程度地傾向于以CBC或RSC為主的干細胞表型，然后作者根據基因集變異分析 (GSVA) 計算了CBC和RSC分子簽名的單樣本富集分數，并通過從RSC分數中減去CBC分數得出腸道干細胞指數 (stem cell index)，并利用干細胞指數分析發現，腫瘤內消融一個干細胞群則會引發細胞可塑性和干細胞表型的急性適應性轉換，隨后便迅速恢復被消融的干細胞分子表型。表明腫瘤中不同腫瘤干細胞群體之間存在動態平衡，以適應選擇壓力。

該模型可應用于生物引導的新輔助療法，以告知我們當前治療策略的調度。同時，該研究也提示為了消除結直腸癌治療耐藥性的演變，科學家們需要同時開發既能直接靶向干細胞群，又可阻斷適應性信號誘導的干細胞可塑性的新策略。

03

大腦新皮層神經元成熟的新調控機制

在哺乳動物中，大腦新皮層具有多種類型和功能不同的神經元及膠質細胞。新皮層神經元在胚胎發育過程中誕生，而它們的發育成熟進程可以一直延續到出生后。神經元的成熟以及神經網絡的整合，對于大腦功能正常發揮至關重要。但目前，對于新皮層神經元發育成熟的調控機制仍不完全清楚。

本研究中通過整合小鼠和絨猴皮層神經元類的單細胞表觀基因組學和轉錄分析，分析了不同階段（早期階段和后期階段）不同物種間相同類型的神經元發育的機制。結果發現，在兩個物種中，不同階段神經元發育調控策略存在差異，即新生神經元更多依賴非細胞特異的啟動子控制基因表達，但隨著神經元的成熟，神經元啟用更多細胞類型特異的增強子參與調控基因的表達并維持神經元的功能。

本研究從多組學角度系統全面的描繪了大腦新皮層神經元成熟過程中的變化，并在此基礎上進一步發現了神經元特異的發育成熟調控機制；通過單細胞RNA-seq以及單細胞ATAC-seq進一步驗證該調控機制不僅適用于小鼠也適用于非人靈長類動物。該研究不僅為未來研究神經元成熟提供了新的視角，也為各種神經發育疾病的發病機制的研究提供了新的思路。

04

利用空間轉錄組學揭示良性和惡性組織中的細胞拷貝數變異

從基因層面來看，癌細胞的超強繁殖能力大多是由基因突變而來，主要是抑癌基因，但在正常組織中也存在一些突變，有些是遺傳性的，有些是后天獲得的，常規的DNA層面對突變的研究只能對局部腫瘤組織進行深度分析，空間轉錄組技術的出現讓我們能夠在不破壞組織完整性的前提下分析不同位置的細胞的基因變化。

Nature近期的一項研究利用空間轉錄組創建了整個前列腺的橫斷面圖，包括健康細胞和癌細胞的區域，在本研究中借助一個患者的前列腺樣本就獲得了超過5萬個組織位點的基因圖譜信息，在后入組的10個患者樣本中擴大了12萬個，對這些數據進行inferCNV分析，并根據相似的基因特性對細胞進行分組，驚訝地發現在本應健康的組織中，有許多區域已經具有癌癥的遺傳特征，并利用FISH和WGS驗證了推斷CNV的可靠性，在前列腺癌、膠質瘤和乳腺癌中也確定了腫瘤內的不同克隆模式。

該研究提出了關于癌癥進化、體細胞鑲嵌和組織發育的重要生物學問題，根據這些信息我們將能夠預測哪些區域更可能發生腫瘤，哪些區域需要重點關注和預防治療。

05

經典重溫--單核轉錄組+DSP空間轉錄組揭示新輔助療法促進胰腺癌多重區域功能變化

胰腺導管癌（PDAC）是一種高致死性和難治性癌癥，目前臨床治療采用了越來越多的新輔助療法，在很大程度上解決了腫瘤細胞微轉移的風險，也很好的規避了術后放化療耐藥的出現。因此，深入了解新輔助療法對術后腫瘤細胞的影響，可以充分認識目前治療方法的不足，進一步優化新輔助療法聯合治療方案。

本文首先通過對43名PDAC患者（25例新輔助治療，18例未治療）進行了單細胞核轉錄組測序繪制了PDAC的單細胞圖譜，進一步利用cNMF程序確定了4個CAF程序經典樣、鱗狀細胞樣、基底細胞和間充質狀態，并通過CNA分析在惡性細胞中發現了腺泡樣程序和神經內分泌樣程序，并發現在新輔助治療后惡性NRP和神經內分泌樣程序增強，經典和鱗狀細胞程序降低，然后研究者利用GeoMx DSP技術再去對ROI區域進行WTA檢測，發現NRP和神經內分泌樣惡性程序更加富集于CRT的ROI中，并對空間信息進行關聯，確定了三種具有不同惡性、基質和免疫特征的多細胞群落。

這項工作通過構建高分辨率分子框架揭示了胰腺癌的腫瘤間和腫瘤內多樣性、離散群落的空間組織、治療相關的重塑和臨床相關的預后。這些發現可用于加強胰腺癌的精準腫瘤學研究。

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