肝腎功能對神經病理學血漿生物標志物可能產生的影響尚不清楚，來自美國加州大學舊金山分校的科學家們以肝硬化作為多器官損傷的模型，檢測了血漿中p-tau181、NfL、t-tau、GFAP以及UCHL1的濃度，以研究神經病理學的血漿生物標志物和肝腎指標之間的關系。

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文章信息

發表時間：2022年7月

期刊名稱：Alzheimer’s Dement.

影響因子：14.5

DOI：10.1002/dad2.12321.

 

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研究概述

本研究收集了135例肝硬化成人患者以及22例健康對照者的血漿，通過Simoa平臺檢測了血漿中p-tau181、NfL、GFAP、t-tauTau和UCH-L1的濃度，并利用線性回歸分析了這些生物標志物和肝腎功能之間的關系。

結果顯示：除GFAP外，p-tau181、NfL、t-tau和UCHL1的濃度在肝硬化患者中升高2-4倍；肌酐濃度與p-tau181、NfL和t-tau中度相關，與GFAP或UCHL1無關聯；而白蛋白濃度與所有神經生物標志物呈弱負相關，但UCH-L1無統計學意義。提示肝腎功能可能是解釋神經病理學血漿生物標志物濃度變化的重要依據。

 

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研究結果

一、臨床信息

肝硬化患者和對照組成員的年齡和性別相匹配(表 1)。肝硬化患者的終末期肝病模型血清鈉（MELD-Na）平均數值為16 (SD 4)，符合可移植疾病期。與自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）患者相比，非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者年齡更大，BMI更高，高血壓和糖尿病患病率更高，與已知的血管危險因素相關。此外NAFLD的腎功能更差，總膽紅素更低，肝性腦病（HE）更多。

表1 健康對照組和肝硬化患者的臨床特征和血漿生物標志物

 

二、肝硬化患者與對照組的血漿生物標志物濃度比較

肝硬化患者p-tau181、NfL、t-tau和UCHL1等生物標志物的平均濃度均比對照組高出2- 4倍；且在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患者中，p-tau181、NfL和t-tau的濃度高于自身免疫性肝炎(AIH)患者 (圖1，表1)。

圖1. 對照組和肝硬化組、NAFLD和AIH之間血漿各因子濃度的比較。(A) p-tau181、(B) NfL、(C) GFAP、(D) t-tau、(E) UCHL1

 

三、在肝硬化中血漿生物標志物與肝腎功能的關系

當使用單變量線性回歸進行分析時，p-tau181、NfL和t-tau這三個標志物與肌酐濃度表現為中度正相關(表 1)，GFAP或UCHL1則與肌酐濃度不相關。當肌酐濃度低于或高于正常值上限（女性：0.55 - 1.02 mg / dL，男性：0.73 -1.24 mg / dL）時，神經生物標志物與肌酐的相關性較強，但在肌酐正常的肝硬化患者中其相關性變弱；NfL則只有在肌酐值高于正常值上限時表現出相關性。

白蛋白濃度則與所有生物標志物均呈弱的負相關，但UCHL1無統計學意義。與鈉、總膽紅素或國際標準化比值(INR)無相關性。此外，p-tau181濃度與糖尿病、MELDNa和透析相關；NfL濃度則與年齡、糖尿病、中風、透析、數字連接實驗（NCT）和肝臟衰弱指數（LFI）等相關；t-tau蛋白濃度與MELDNa，透析和LFI相關。

 

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結論

1. 與對照組相比，肝硬化患者體內p-tau181、NfL、t-tau和UCHL1的濃度顯著升高，約為健康對照組2-4倍。

2. 肝硬化患者體內p-tau181、NfL、t-tau這三種生物標志物濃度與腎功能相關，尤其當肌酐濃度高于正常上限時，而GFAP和UCHL1則不依賴于腎清除率。且NAFLD因為與AIH相比其肌酐濃度較高，所以這組患者的神經生物標志物濃度也較高。

3. 白蛋白幾乎與所有神經生物標志物呈弱負相關性，但UCHL1無統計學意義。

 

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研究意義

這項工作的研究結果表明年齡、體重指數、慢性腎臟疾病和糖尿病等一些非神經因素可以對血漿的神經生物標志物的水平產生不同的影響，填補了之前的研究空白。

當然這些結論還需要更多的驗證，但在臨床中應充分考慮慢性腎病或低蛋白癥患者由于肝腎功能不全對血漿中p-tau181、NfL、t-tau等標志物水平的影響，以避免將指標升高誤認為阿爾茨海默病；未來還可通過這些生物標志物來探索肝硬化引起神經病理變化的程度。對于將這些血漿生物標志物轉化為實際臨床應用具有非凡的意義。