乳腺是一個動態的器官，其對生理和病理生理條件的反應改變了其疾病的易感性，但這些臨床變量對細胞狀態的具體影響仍然知之甚少。

在今年6月發表在Developmental Cell上的一項研究中，研究人員生成了迄今為止最詳細的乳腺細胞圖譜，為其他人找到預防乳腺癌高風險人群癌癥的方法提供了資源。研究人員使用scRNA-seq、CyTOF和CyCIF分析了54名年齡在19歲到73歲之間的人的乳腺組織，建立了詳細的乳腺細胞圖譜。確定了幾個與乳腺癌危險因素相關的乳腺上皮細胞（MEC）亞群。

01 為什么要繪制乳腺圖譜

研究人員之所以專注于開發MEC的詳細圖譜，是因為乳腺在女性的一生中會發生很大變化，尤其是在青春期、懷孕期間和更年期這三個時期。關鍵細胞群的比例不僅受生活事件的影響，還受癌癥風險因素的影響，如BRCA 1/2。而繪制詳細的乳腺細胞圖譜可以揭示新的靶向細胞群。

為了繪制乳腺細胞圖譜，研究人員對來自16名有和沒有致癌種系突變的人的5萬多個乳腺組織細胞進行了scRNA-seq。他們使用先前的轉錄特征來識別乳腺特異性的上皮細胞亞群。

MEC主要有三種類型，它們都對乳腺發育至關重要：肺泡型（AV）、激素敏感型（HS）和基底型（BA）。每一種細胞類型在乳腺發育過程中具有不同的功能，但它們的形態和功能隨著年齡的增長而改變。研究人員在每個患者樣本中都發現了這三種細胞類型，但每種細胞類型的比例有很大差異。

研究人員通過識別每個MEC譜系中的亞群進一步探索了細胞的異質性。他們發現了幾個特征較弱的亞型。他們特別發現了一種被稱為基底腔（BL）細胞的AV細胞亞型，這種細胞的特征在癌細胞中比在正常組織中更常見。雖然BL細胞根據其關鍵AV細胞基因的表達和其他MEC譜系基因的低表達被分類為一個獨特的肺泡細胞亞群，但它們共同表達了來自其他兩個MEC譜系的中間水平的基因，BA和HS細胞。它們還表達了祖細胞中常見的基因，包括高水平的ALDH1A3，這表明這些細胞比其他AV細胞更具有可塑性或祖細胞樣。

02 找到BL細胞的弱點

CyTOF和CyCIF分析顯示，與癌基因的種系突變（如BRCA 1/2）或懷孕史無關的老年人組織中BL細胞的顯著積累。研究人員使用了來自國際乳腺癌分子分類學協會（METABRIC）的數據，該數據庫包含了2000多個人類乳腺腫瘤樣本的信息，以闡明BL細胞和乳腺癌之間的聯系。BL獨特的特征與基底樣乳腺癌密切相關。通過基因集富集分析，研究人員發現基礎乳腺癌基因集中富集的基因集在BL細胞中高度表達，提示基底樣乳腺癌起源于BL細胞。

03 乳腺中的細胞信號轉導和BL細胞豐度

研究人員轉向患者來源的乳腺類器官，以準確了解MEC的組成是如何被調節的，并可以靶向治療。他們證實，他們所發現的所有新譜系（包括BL細胞）都存在于乳腺類器官中。研究人員通過移除和添加關鍵信號分子來改變細胞介質的組成，以確定它如何影響MEC的組成。

當研究人員從培養液中去除細胞因子轉化生長因子β (TGF-β，一種在某些癌癥中起作用的多功能細胞因子)時，BL細胞呈指數增長。去除noggin（TGF-β信號通路的另一個成分）也有同樣的效果。對BL細胞的進一步研究以及它們的細胞命運是如何被TGF-β信號通路調節的，將有助于揭示乳腺癌腫瘤，特別是基底樣乳腺癌腫瘤的發展過程。

除了BL細胞，研究人員還發現了更多未被探索的乳腺細胞譜系。一些HS和BA細胞亞群分別與致癌基因突變和懷孕相關，如BRCA2和人表皮生長因子受體2（HER2），進一步突出了他們使用scRNA-seq實現的深度和廣度。

這項全面的研究不僅為乳腺癌研究人員提供了一種資源，為治療和預防提供了新的治療靶點，也為使用單細胞測序開發其他組織的詳細細胞圖譜提供了路線圖。

參考文獻：

Gray GK, Li CM, Rosenbluth JM, Selfors LM, Girnius N, Lin JR, Schackmann RCJ, Goh WL, Moore K, Shapiro HK, Mei S, D'Andrea K, Nathanson KL, Sorger PK, Santagata S, Regev A, Garber JE, Dillon DA, Brugge JS. A human breast atlas integrating single-cell proteomics and transcriptomics. Dev Cell. 2022 Jun 6;57(11):1400-1420.e7. doi: 10.1016/j.devcel.2022.05.003. Epub 2022 May 25. PMID: 35617956; PMCID: PMC9202341.