文章題目：Enhanced antitumour immunity following neoadjuvant chemoradiotherapy mediates a favourable prognosis in women with resected pancreatic cancer

中文題目：新輔助放化療后增強的抗腫瘤免疫介導了胰腺癌切除術女性的良好預后

見刊時間：2023.09

期刊名稱：Gut

影響因子：24.5

實驗平臺：NanoString GeoMx Digital Spatial Profiler (DSP)；Panel：PanCancer Immune profiling panel（轉錄）、GeoMx immuno-oncology protein panel（蛋白）

患者信息：共148 名患者，82 名患者（35 名女性和 47 名男性）接受了前期手術，66 名患者（31 名女性和 35 名男性）在術前接受了 nCRT治療

組織類型：FFPE組織

DOI：10.1136/gutjnl-2023-330480

背景：此研究調查了接受前期切除或切除后接受基于吉西他濱的新輔助放化療 (nCRT) 的胰腺導管腺癌 (PDAC) 患者的臨床結果和基于性別的腫瘤免疫特征的差異。

方法：82 名患者接受了前期手術，其中 66 名患者在切除前接受了 nCRT。使用 Cox 比例風險模型研究了性別對總生存期 (OS) 的影響。使用空間轉錄組學和空間蛋白質組學分析繪制腫瘤微環境 (TME) 內的免疫學景觀。

 研究路線 

 文章結果 

1. 與男性相比，PDAC女性在切除手術后接受吉西他濱的 CRT治療表現出更長的 OS

在接受 nCRT 的患者中，生存結果在性別上表現出顯著差異。女性的中位 OS明顯高于男性。整個隊列的單變量分析確定了四個潛在的混雜因素，校正這些潛在的混雜因素后，按治療分層的多變量 Cox 回歸分析顯示，接受 nCRT 的女性患者 OS 會明顯延長。研究者通過異質治療效果分析評估了性別對 nCRT 后切除與單獨切除對 OS 的影響。非分層 Cox 回歸交互模型顯示單變量分析中性別與治療之間存在顯著交互作用。調整潛在的混雜因素后，多變量分析顯示，nCRT 對于切除 PDAC 的女性的益處顯著。

圖1 對接受 nCRT 或前期手術的 PDAC 切除患者按治療進行分層的生存分析

圖2 接受 nCRT 或前期手術的 PDAC 切除患者的非分層異質治療效果生存分析

2. 女性 PDAC 接受 CRT 治療后的轉錄組變化

研究者對46 名前期手術患者（16 名女性和 30 名男性）和 50 名接受吉西他濱 nCRT 治療的患者（23 名女性和 27 名男性）的手術樣本進行轉錄組分析。結果顯示，在整個隊列中或按治療分層，在性別上沒有顯著差異。但一些基因在性別上存在差異表達，前期手術組發現了 18 個基因，nCRT 組發現了 7 個基因。隨后，研究者對差異表達的基因進行功能富集分析。經nCRT治療后，發現在PDAC女性患者中顯著增強的途徑是與趨化因子受體結合和活性相關的途徑，特別是 CXCR3 和淋巴細胞趨化性。研究者進一步描繪女性 PDAC 腫瘤對基于吉西他濱的nCRT的不同轉錄組改變。包括nCRT組中性別之間差異表達的基因，并排除與前期手術組相比在同性別中表達增強的基因。基于吉西他濱的 nCRT 后，女性 PDAC 腫瘤表現出 CXCL10 和 CXCL11 表達升高，CCL2 和 IL34 表達降低，與抗腫瘤（免疫）特性增強相關。

圖3 切除PDAC患者的生存分析

圖4 切除PDAC患者接受nCRT或前期手術的轉錄組變化

3. 基于吉西他濱的 CRT 可減少女性 PDAC 腫瘤中促腫瘤 M2 巨噬細胞的浸潤

基于基因表達的免疫分析顯示，兩個治療組的男女之間免疫細胞（PTRPC+，即CD45+細胞）的總浸潤和免疫細胞亞群的浸潤沒有顯著差異。但nCRT 治療后，女性 PDAC 患者 TME 中促腫瘤 M2 巨噬細胞（CD163+ 和 MRC1+ 細胞）的豐度低于男性。在接受 nCRT 的女性中，TME 中 M2 巨噬細胞的數量與 OS 呈負相關。為了在蛋白質水平上證實這些結果，研究者對來自接受 nCRT 治療的 PDAC 患者（10 名女性和 12 名男性）的 22 份手術樣本進行了空間蛋白質免疫分析。為了解釋患者間免疫細胞浸潤的差異，研究者評估了各自免疫細胞標記基因的表達。這揭示了總巨噬細胞區室 (CD68+) 中促腫瘤 M2 巨噬細胞 (CD163+) 比例在性別上存在差異。nCRT后，女性癌區和免疫聚集區的M2 /總巨噬細胞比值(CD163+/CD68+)低于男性。在男性的癌區、女性的結締組織增生區和免疫聚集區，M2與總巨噬細胞之比與OS呈負相關。總之，基于吉西他濱的 nCRT 會改變TME ，特別是在女性中，以有利于抗腫瘤免疫力。值得注意的是，在nCRT后，與男性相比，女性的癌區域表現出促凋亡BAD 蛋白水平升高，這可能是由于免疫活性增加所致。

圖5 接受nCRT的PDAC切除患者蛋白DSP檢測結果

文章結論

該研究證明接受基于吉西他濱的 nCRT 的 PDAC 切除患者的生存結果在性別上存在差異。研究者強調了增強抗腫瘤免疫的關鍵作用，女性PDAC腫瘤對基于吉西他濱的nCRT較敏感。他們的研究結果使PDAC可實行定制的治療方法，包括考慮性別差異和調節M2巨噬細胞極化以優化治療結果。