文獻信息

北京大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫(yī)學(xué)科，國家藥監(jiān)局放射性藥物研究與評價重點實驗室，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室等團隊合作的研究成果First-in-Human Study of the Radioligand ⁶⁸Ga-N188 Targeting Nectin-4 for PET/CT Imaging of Advanced Urothelial Carcinoma（靶向Nectin-4的放射性配體⁶⁸Ga-N188用于晚期尿路上皮癌PET/CT成像的首次人體研究）在學(xué)術(shù)期刊《Clinical Cancer Research》（(JCR Q1, SCI IF 13.801)）發(fā)表。平生公司的小動物PET/CT（型號：Super Nova）產(chǎn)品在論文中提供了重要的腫瘤小鼠PET/CT圖像和定量分析。

該研究的通訊作者為北大第一醫(yī)院楊興教授、北腫楊志主任、盛錫楠主任醫(yī)師和朱華研究員。第一作者為段小江博士。
 

文獻背景

目的：Nectin-4是一種新興的癌癥診斷生物標志物。今日，enfortumab vedotin（EV）被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準為第一種用于治療晚期尿路上皮癌（UC）的連接蛋白-4靶向抗體-藥物偶聯(lián)物。一種無創(chuàng)量化連接蛋白-4表達水平的PET成像方法可能有助于選擇最有可能對EV有反應(yīng)的患者并預(yù)測反應(yīng)。

實驗設(shè)計：在本研究中，作者設(shè)計了一種基于雙環(huán)肽的連接蛋白-4靶向放射性示蹤劑⁶⁸Ga-N188。最初，作者在UC細胞系和異種移植小鼠模型中對⁶⁸Ga-N188進行了臨床前評估。接下來，作者在健康志愿者和晚期UC患者的試點隊列中對uEXPLORER全身PET/CT進行了轉(zhuǎn)化研究。

結(jié)果：在臨床前研究中，⁶⁸Ga-N188對nectin-4表現(xiàn)出高親和力，在nectin-4(+)異種移植小鼠模型中特異性攝取，以及合適的藥代動力學(xué)和安全性。在轉(zhuǎn)化研究中，2名健康志愿者和14名晚期UC患者被納入研究。測定⁶⁸Ga-N188的藥代動力學(xué)圖譜，并對不同器官中連接蛋白-4的相對表達水平進行定量成像。

結(jié)論: 觀察到PET SUV值與nectin-4表達之間存在明顯的相關(guān)性，支持⁶⁸Ga-N188 PET作為優(yōu)化靶向nectin-4治療的輔助診斷工具。

實驗方法

使用小動物PET/CT掃描儀(SuperNova, 平生醫(yī)療科技有限公司)靜脈注射7.4MBq ⁶⁸Ga-N188 (0.33 mg/kg N188)后1小時獲得SW780或5637異種移植物的靜態(tài)PET/CT圖像。小鼠麻醉(2%七氟醚)，圖像采集時間為10分鐘。為了進行生物分布研究，將0.74 MBq ⁶⁸Ga-N188 (0.033 mg/kg N188)經(jīng)尾靜脈注射到SW780或5637腫瘤小鼠體內(nèi)。注射后1小時處死動物。解剖感興趣的器官，染色并稱重。使用γ計數(shù)器測量放射性，并計算為每克組織注射劑量的攝取百分比(%ID/g)。PET成像實驗中，阻斷組注射20mg/kg N188和7.4 MBq ⁶⁸Ga-N188 (0.33 mg/kg N188)的混合物;生物分布實驗中，阻斷組注射10 mg/kg N188和0.74 MBq ⁶⁸Ga-N188 (0.033 mg/kg N188)的混合物。

實驗結(jié)果

為了驗證⁶⁸Ga-N188的特異性，作者首先評估了它在五種不同UC細胞系上的細胞攝取。如圖3A所示，兩種nectin-4(+)細胞系的攝取明顯高于三種nectin-4(-)細胞系，與圖2的Western blotting和熒光染色結(jié)果相似。作者在昆明小鼠體內(nèi)測試了⁶⁸Ga-N188的安全性。然后，經(jīng)尾靜脈注射⁶⁸Ga-N188后1小時，對荷瘤小鼠nectin-4(+)SW780和nectin-4(-) 5637進行小動物PET/CT檢查。1小時后可以清晰地看到SW780腫瘤，通過聯(lián)合注射過量的N188可以有效阻斷腫瘤(圖3C)。5637在PET/CT上的腫瘤攝取低于SW780，這與以下nectin-4 IHC結(jié)果一致。圖像結(jié)果通過生物分布研究進一步量化(圖3D)。SW780腫瘤在1小時的攝取率為2.94±0.36%ID/g，顯著高于阻斷組的1.44±0.17% ID/g和5637對照組的2.02±0.22%ID/g，表明了nectin-4的特異性。⁶⁸Ga-N188表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)，并能迅速通過腎臟排出體外，1小時時 SW780腫瘤/肌肉為3.98±2.48。總體而言，臨床前影像學(xué)研究支持了使用⁶⁸Ga-N188特異性成像nectin-4(+)腫瘤的可行性，并且具有可耐受的安全性。
 

圖3 ⁶⁸Ga-N188的臨床前評價。A,⁶⁸Ga-N188在不同UC細胞系中的細胞攝取。數(shù)據(jù)以平均值表示。(n=4)。* P < 0.05;**，P < 0.01;UMUC-3與其他細胞系的雙尾非配對Student t檢驗。B、昆明小鼠注射⁶⁸Ga-N188或生理鹽水后的主要血液生化指標。兩組間無顯著差異。C, SW780和5637腫瘤1小時PET/CT成像，腫瘤切片IHC染色。D, ⁶⁸Ga-N188在SW780和5637荷瘤小鼠體內(nèi)1小時的生物分布。數(shù)據(jù)以平均值表示。**， p < 0.01

文獻結(jié)論

總之，作者的研究表明，從雙環(huán)肽支架開發(fā)的一流放射性示蹤劑⁶⁸Ga-N188可以在首次人體研究中實現(xiàn)表達nectin-4的轉(zhuǎn)移性UC的特異性PET成像。采用動態(tài)全身PET/CT無創(chuàng)檢測⁶⁸Ga-N188的藥代動力學(xué)。通過對12例患者病變SUVmax及nectin-4的免疫組化分析，⁶⁸Ga-N188的攝取與nectin-4的表達水平相關(guān)。⁶⁸Ga-N188 PET/CT具有系統(tǒng)量化nectin-4的潛力，這可能會改善患者對EV治療的選擇，允許在治療過程中監(jiān)測靶標接觸，并為發(fā)現(xiàn)新的預(yù)后成像生物標志物提供幫助。
 

使用設(shè)備

 
  Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）