文獻信息

暨南大學生命科學與技術學院，生命與健康工程研究院，廣東省高校功能蛋白研究重點實驗室，“腫瘤分子生物學”教育部重點實驗室、廣東省高等學校功能蛋白研究重點實驗室、首都醫科大學北京同仁醫院等單位的研究成果“6-Mercaptopurine potently inhibits recruitment of SHP2 by phosphorylated PD-1 to inhibit PD-1 signalling and enhance T cell function（6-巰基嘌呤通過有效抑制磷酸化PD-1招募SHP2來以抑制PD-1信號傳導并增強T細胞功能）在雜志Immunology（IF：7.215）上發表。平生公司的活體CT（Super nova）在論文中提供了重要的小鼠肺部腫瘤圖像。

文獻摘要

阻斷PD-1/PD-L1相互作用的抗體已被批準用于腫瘤治療并且產生了非常好的治療效果。小分子藥物在許多方面都優于蛋白質藥物，抑制PD-1信號傳導的小分子正處于不同的發展階段。目前，這些小分子抑制劑很大一部分通過與PD-L1蛋白的有限區域結合來實現這一目的，從而限制了化學結構的選擇。迫切需要開發PD-1小分子抑制劑的替代策略來拓寬化學結構的選擇。因此，作者報道了6-巰基嘌呤（6-MP）抑制PD-1信號傳導，在體外和體內激活T細胞功能，并通過激活細胞毒性T細胞來產生抗腫瘤的效果。從機制上講，6-MP通過阻斷PD-1對SHP2的募集，有效抑制PD-1信號傳導。6-MP是一種已經被美國食品藥品監督管理局批準用于兒童的化療藥物。

實驗方法

所有小鼠均在暨南大學的無特定病原體環境中飼養。所有動物實驗均按照批準的方案進行。EGFR-L858R/CC10RTTA小鼠用含四環素（Dox）的飲食喂養2周以誘導肺腺癌。使用計算機斷層掃描（平生醫療科技有限公司）記錄腫瘤負荷。小鼠用6-MP（TargetMol，T0010，20mg/kg/天，i.g.）處理。為了刪除CD8+T細胞，在用6-MP治療之前，每周注射兩次CD8a的抗體（BioXcell，BE0061），持續2周。使用計算機斷層掃描（平生醫療科技有限公司）監測腫瘤負荷。肺組織用蘇木精-伊紅染色。

實驗結果

6-MP通過增強T細胞的功能來抑制原位瘤的生長

作者在體內測試了6-MP的腫瘤治療效果。為此，作者之前報道了一種由L858R突變型EGFR（TetO-EGFR-L858R/CC10RTTA雙轉基因小鼠）驅動的癌癥轉基因小鼠模型，該模型在四環素誘導2周后產生肺癌。使用計算斷層掃描（CT）對這些小鼠的腫瘤負荷進行成像，并將其隨機用于對照、6-MP和aCD8/6-MP的治療。引人注目的是，作者發現與對照組的持續生長形成鮮明對比，6-MP治療后小鼠的肺部腫瘤幾乎完全消退（圖4I–n）。

6-MP通過增強T細胞的功能來抑制原位瘤的生長。（I）6-MP在由L858R突變體EGFR驅動的轉基因小鼠中有效地縮小肺腫瘤。TetO-EGFR-L858R；CC10RTTA雙轉基因小鼠加入四環素糧食誘導2周。通過計算機斷層掃描（CT）記錄腫瘤負荷。心臟被標記為H；右肺的一個代表性癌癥位點用紅色圓圈突出顯示。（m）I圖的腫瘤負荷的統計；（n）肺組織的HE染色。

文獻結論

作者目前的研究確定6-MP是一種有效的PD-1抑制劑。作者在體外和體內測試了其激活T細胞功能以殺死靶腫瘤細胞的能力。6-MP是一種治療淋巴細胞白血病的化學治療劑，淋巴細胞白血病被認為具有細胞毒性，因為它會導致DNA損傷。因此，作者目前的研究為這種抗癌藥物的潛在功能模式提供了新的線索。

使用設備

   
Micro CT（型號：Super Nova）（平生科技）

    影像軟件：Avatar（平生科技）