2021年FDA批準上市8款抗體新藥輔料種類統計

 

近年來，抗體藥物作為生物制劑領域的重要分支，發(fā)展勢頭迅猛，市場潛力巨大，引得無數醫(yī)藥企業(yè)加大投入，加快研發(fā)。2021年，FDA共批準8款抗體新藥，其中5款為單抗藥物，2款為ADC藥物，1款為雙抗藥物；目前FDA已累計批準107款抗體新藥。

本文將從整體分析及詳細信息兩個方面，對這8款抗體新藥的制劑處方進行深度分析。

 

一、 整體分析

1. 氨基酸類輔料

由上表可見，8款抗體新藥中均使用了氨基酸輔料。

氨基酸在穩(wěn)定蛋白方面具有多種機制，包括優(yōu)先水合、與蛋白結合以及增強體系緩沖能力或抗氧化能力等。作為藥物輔料，組氨酸和精氨

酸是常用的氨基酸，用于穩(wěn)定蛋白。

在8款抗體新藥中，有6款使用了組氨酸。組氨酸不僅廣泛用作蛋白（如抗體）的緩沖劑，控制溶液的pH值，在固態(tài)劑型中還提供穩(wěn)定抗

體的非共價相互作用。此外，組氨酸還是一種抗氧化劑，可清除溶液中的自由基。

另外3款抗體新藥則用到了精氨酸。精氨酸被廣泛用作蛋白純化步驟（例如包涵體回收）中的增溶劑，以及分析尺寸排阻色譜法中的流動相成分和藥物輔料。

除了組氨酸和精氨酸外，用于穩(wěn)定蛋白的其他氨基酸還包括甲硫氨酸和脯氨酸等，這些也在上述抗體新藥的處方中有所應用。

 

2. 保護劑

8款抗體新藥中，有4款制劑處方中使用到了糖類輔料。 糖經常用作藥物輔料，以穩(wěn)定液體和凍干制劑中的蛋白。

蔗糖和海藻糖是自然界中用于在惡劣環(huán)境條件（例如高溫和低水環(huán)境）下穩(wěn)定微生物細胞結構的滲透壓調節(jié)劑，被認為可以通過在液態(tài)高

濃度時優(yōu)先水合來。

穩(wěn)定蛋白，在固態(tài)時通過特異性相互作用與蛋白相結合和高粘性玻璃狀基質的形成來穩(wěn)定蛋白。

8款抗體新藥中，劑型為凍干粉的Zynlonta和Tivdak均選擇了蔗糖作為凍干保護劑。液體劑型中，Saphnelo選用海藻糖，Rybrevant選用

蔗糖作為蛋白保護劑。

此外，甘露醇通常在凍干制劑中用作填充劑，但由于其在冷凍過程中會結晶，因此幾乎無法直接穩(wěn)定蛋白。甘露醇（填充劑）和

蔗糖（凍干保護劑）混合使用是一種凍干和儲存蛋白藥物的有效策略，Tivdak正是采用了蔗糖+甘露醇用于凍干粉劑的制作。

 

需要指出的是，某些糖類輔料可能降解或含有雜質，可能對蛋白穩(wěn)定性造成不利影響。例如，蔗糖會水解成葡萄糖和果糖，形成還原糖，

從而導致賴氨酸殘基的蛋白糖化。據報道，這些糖化反應甚至在凍干蛋白制劑的儲存過程中以固態(tài)發(fā)生。相比之下，不具有還原性、高玻璃化轉變溫度、高酸堿穩(wěn)定性、天然雙糖中最穩(wěn)定的海藻糖，作為保護劑正獲得越來越廣泛的應用。

 

緩沖鹽

氨基酸殘基的化學完整性和蛋白的高級結構均依賴于溶液的pH值。為了控制pH值并優(yōu)化蛋白穩(wěn)定性，常用的緩沖劑包括醋酸鹽、檸檬

酸鹽、磷酸鹽和Tris等，其pH值范圍大致在3到10之間。在特定的pH值下，不同的緩沖離子對蛋白的化學和構象穩(wěn)定性產生特定的離子效應。

在制劑處方中，某些緩沖劑表現出獨特的性質。例如，檸檬酸鹽可能會影響蛋白的溶解度，導致某些高濃度單克隆抗體發(fā)生凝膠化。此外，Tris和磷酸鹽緩沖液的pH值會分別隨溫度和冷凍條件而發(fā)生變化。還有一些緩沖離子在儲存過程中會發(fā)生分解，其降解產物可能會與蛋白相互作用，破壞其穩(wěn)定性。例如，暴露于痕量金屬和光照下的檸檬酸鹽緩沖液。

因此，根據抗體藥物的特性選擇合適的緩沖體系對于建立一個優(yōu)質的制劑處方至關重要。

 

3. 表面活性劑

非離子表面活性劑通常用于蛋白制劑中，以抑制由于攪拌或搖動而引起的蛋白聚集。非離子表面活性劑穩(wěn)定蛋白的能力主要歸因于它們在

疏水性表面（如空氣-水界面）上的競爭能力超過蛋白分子，從而防止蛋白在這些疏水性界面上解折疊。非離子表面活性劑還可以阻止蛋白

分子吸附到加工過程中存在的其他疏水表面上。

聚山梨酯20（PS20）和聚山梨酯80（PS80）是蛋白配方中最常用的兩種非離子表面活性劑輔料。PS20和PS80均被證明可以保護蛋白免受攪動誘導的聚集以及抵抗冷凍，凍干和復溶所誘導的蛋白聚集。不過，PS20和PS80都可能含有會氧化蛋白的過氧化物。另外，PS20和PS80都可能因氧化或水解而降解，從而對蛋白的穩(wěn)定性產生不同的影響。

 

由于PS20和PS80在膜過濾過程中的復雜行為（尤其是在聚山梨酸酯在溶液中形成膠束的濃度），因此控制PS20和PS80的含量也很困難。

二、 詳細信息

8款抗體新藥的制劑處方詳細信息如下。

 

1.Evkeeza

Evkeeza為靶向ANGPTL3的降血脂FIC新藥，由再生元研發(fā)。

Evinacumab-dgnb是一種血管生成素樣蛋白3 (ANGPTL3)抑制劑單克隆抗體(IgG4同型)，通過重組DNA技術在中國倉鼠卵巢（CHO）

細胞懸浮培養(yǎng)獲得，分子量約為146 kDa。

EVKEEZA (evinacumab-dgnb)注射劑是一種無菌、無防腐劑的靜脈注射用溶液。溶液清澈至微乳白色，無色至淡黃色，無可見顆粒。

每瓶含有345mg/2.3 mL或1200mg/8mL溶液，pH值為6。

制劑處方信息如下：

 

 

2.Jemperli

Dostarlimab為FDA批準的第4款PD-1抗體，最初由Anaptysbio研發(fā)，為首個動物細胞展示平臺技術來源的抗體藥物。藥明生物為Dostarlimab提供CMO服務。

Dostarlimab-gxly是一種PD-1阻斷IgG4人源化單克隆抗體。Dostarlimab-gxly在中國倉鼠卵巢細胞中產生，分子量約為144 kDa。

Jemperli(dostarlimab-gxly)是一種無菌、透明至微乳白色、無色至黃色的溶液，基本上沒有可見顆粒，每瓶10mL。

制劑處方信息如下：

 

 

3.Zynlonta

Zynlonta是首個CD19 ADC新藥，由ADC Therapeutics研發(fā)，采用PBD毒素和SG3249連接子。

Loncastuximab tesirine-lpyl是一種CD19指向的抗體和烷基化劑偶聯物，由人源化IgG1 kappa單克隆抗體通過蛋白酶可裂解的纈氨酸

-丙氨酸連接子偶聯到吡羅苯二氮(PBD)二聚體細胞毒性烷基化劑SG3199。連接到連接器上的SG3199被稱為SG3249，也稱為tesirine。

 

（https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761196s000lbl.pdf）

 

Loncastuximab tesirine-lpyl的分子量約為151kDa。每個抗體分子上平均附著2.3個SG3249分子。Loncastuximab tesirine-lpyl是抗體和小分子成分通過化學偶聯形成的。其中抗體由哺乳動物(中國倉鼠卵巢)細胞產生，小分子成分通過化學合成產生。

ZYNLONTA (loncastuximab tesirine-lpyl)是一種無菌，白色至米白色，不含防腐劑的凍干粉末，外觀像蛋糕，在重溶和稀釋后用于靜脈注射。每個單劑量瓶用2.2mL無菌注射用水復配后，最終濃度為5mg/mL, pH約6.0。

制劑處方信息如下：

 

 

4.Rybrevant

Rybrevant為FDA批準第3款雙抗，用于治療EGFR20外顯子插入突變的NSCLC。

Amivantamab-vmjw是一種低聚焦的基于人免疫球蛋白g1的雙特異性抗體，針對EGF和MET受體，由哺乳動物(中國倉鼠卵巢CHO)細胞使用重組DNA技術生產，分子量約為148kDa。

Rybrevant (amivantamab-vmjw)靜脈輸液注射劑是一種無菌、無防腐劑、無色至淡黃色的單劑量瓶溶液。pH值為5.7。

制劑處方信息如下：

 

 

5. Aduhelm

Aduhelm為Aβ單抗，是FDA2003年以來批準的首個阿爾茨海默癥藥物。但臨床療效存在爭議，受到醫(yī)生的普遍抵制，2021年前三季度銷售額僅200萬美元，其中三季度銷售額僅30萬美元。

Aducanumab-avwa是一種重組人免疫球蛋白γ 1 (IgG1)單克隆抗體，針對的是聚集的可溶性和不溶性β淀粉樣蛋白，在中國倉鼠卵巢細胞系中表達，分子量約為146 kDa。

Aduhelm (aducanumab-avwa)注射劑是一種無防腐劑，無菌，透明至乳白色，無色至黃色的溶液，稀釋后供靜脈滴注，濃度為170mg/1.7mL或300mg/3mL(100 mg/mL)，pH約為5.5。

制劑處方信息如下：

 

 

6.Saphnelo

Anifrolumab為貝利木單抗之后10年來第一款狼瘡新藥，其開發(fā)之路頗為坎坷， 2019年，Anifrolumab的第2項三期臨床宣告成功。國內方面，智翔金泰和荃信生物的IFNAR1抗體已經申報臨床。

anfrolumab-fnia是一種I型干擾素(IFN)受體拮抗劑，免疫球蛋白G1κ (IgG1κ)單克隆抗體，通過重組DNA技術在小鼠骨髓瘤細胞(NS0)中產生，分子量約為148kDa。

Saphnelo (anifrolumab-fnia)注射液是一種無菌，無防腐劑，透明至乳白色，無色至微黃色，供靜脈注射使用的溶液。SAPHNELO含有的anfrolumab-fnia濃度為150mg/mL，單劑量瓶，每瓶2mL。pH為5.9。

制劑處方信息如下：

 

 

7.Tivdak

Tisotumab Vedotin為靶向組織因子（TF）的FIC藥物，二期臨床表現出優(yōu)異的療效。國內方面，樂普生物研發(fā)了國內首個TF ADC，今年2月獲得FDA批準臨床，6月在國內遞交臨床試驗申請。

Tisotumab vedotin-tftv是一種組織因子(TF)定向抗體藥物偶聯物(ADC)，由人抗TF IgG1-kappa抗體通過蛋白酶可切割vc(纈氨酸-瓜氨酸)連接子偶聯到微管破壞劑單甲基auristatin E (MMAE)。該單克隆抗體是在一種哺乳動物細胞(中國倉鼠卵巢細胞)中產生的。MMAE和連接劑通過化學合成獲得。每個單克隆抗體分子平均攜帶4個MMAE分子。Tisotumab vedotin-tftv的分子量約為153 kDa。其化學結構如下:

 

（https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761208Orig1s000lbledt.pdf）

 

Tivdak (tisotumab vedotin-tftv)供注射用，為無菌、無防腐劑、白色或灰白色的凍干餅或粉末，單劑量瓶，稀釋后用于輸注。用4mL無菌注射用水復配后，制備出含10mg/mL tisotumab vedotin-tftv的清澈至微乳白色、無色至棕黃色溶液，pH為6.0。

制劑處方信息如下：

 

 

8.Tezspire

Tezspire的研發(fā)也頗為曲折，2020年11月10日，阿斯利康宣布TSLP抗體Tezepelumab的三期臨床NAVIGATOR獲得成功。2020年12月22日，阿斯利康宣布Tezepelumab的第二項三期臨床SOURCE失敗。這兩項三期臨床的主要終點標準不同，SOURCE的主要終點為口服激素減少的劑量。NAVIGATOR的主要終點為AAER的下降。雖然不能減少激素用量，但Tezepelumab降低AAER的效果還是非常顯著的，因此順利獲得FDA批準上市。

Tezepelumab-ekko是一種胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)阻斷劑，是一種利用重組DNA技術在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中產生的人單克隆抗體免疫球蛋白G2λ (IgG2λ)。Tezepelumab-ekko的分子量約為147 kDa。

Tezspire (tezepelumab-ekko)注射劑是一種無菌，無防腐劑，透明到乳白色，無色到淡黃色的溶液，用于皮下注射，以單劑量瓶或單劑量預充注射器的形式提供使用，每個單劑量瓶或預充注射器包含1.91 mL溶液，pH為5.2。

制劑處方信息如下：

 

 

三、總結

抗體蛋白在抗體藥物中擔任著至關重要的角色，如同沖鋒在前的勇士。然而，與之同樣重要的還有制劑中的各類輔料，它們如同穩(wěn)固的后勤支援，確保抗體藥物在整個生命周期內都保持穩(wěn)定、高效。

正如古人的智慧所說：“兵馬未動，糧草先行。”如果沒有充足的后勤保障，即便是最精銳的戰(zhàn)士也難以持續(xù)發(fā)揮其戰(zhàn)斗力。同樣，一個優(yōu)質的制劑處方就像是一個與抗體藥物完美配合的后勤體系，對確保藥物從生產到使用的每一步都發(fā)揮出最佳效果起到了至關重要的作用。

在開發(fā)蛋白制劑時，一個重大的挑戰(zhàn)是如何基于對蛋白分子穩(wěn)定性的深入理解，來合理地設計、優(yōu)化劑型和含量。同時，研究不同的藥物輔料對蛋白穩(wěn)定性的影響也是一項艱巨的任務。由于藥用輔料的多樣性，全面評估各種不同的組合和濃度不僅成本高昂，而且在時間上也極為有限。

由于臨床研究和時間的壓力，制劑開發(fā)者常常需要盡快找到穩(wěn)定的制劑處方用于臨床試驗。因此，借鑒和學習成熟制劑處方的方法為制劑開發(fā)者提供了快速選擇輔料并確定處方的有效途徑。

近年來，全球抗體新藥的發(fā)展勢頭迅猛。抗體藥物的研發(fā)呈現出多樣化趨勢，包括ADC藥物、單/雙/多特異性抗體和納米抗體等。這些創(chuàng)新藥物主要針對抗腫瘤和抗風濕類免疫疾病領域，但也在其他領域逐漸展現出其獨特的療效。

為了更好地推動相關制劑的研發(fā)和工藝優(yōu)化，本文將重點分析2021年FDA批準上市的8款抗體新藥的處方信息。希望通過這些分析為制劑研發(fā)人員和工藝工程師提供有價值的參考與幫助。

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