文章詳情

文章題目：Opening the black box: spatial transcriptomics and the relevance of AI-detected prognostic regions in high grade serous carcinoma

中文題目：打開黑盒子：高級別漿液性癌的空間轉錄組和AI預后研究

發表時間：2024.05.03

期刊名稱：Modern Pathology 

影響因子：7.5

實驗平臺： Visium空間轉錄組學、深度學習模型

DOI：10.1016/j.modpat.2024.100508

研究背景

高度漿液性癌癥（HGSC）是卵巢癌中最常見且最致命的類型，其特點是高度的腫瘤異質性和對化療的抵抗性。這種腫瘤的遺傳異質性不僅在不同患者間存在顯著差異，而且在單個患者的腫瘤組織內部也表現出高度的變異性，這對于治療的有效性構成了重大挑戰。盡管HGSC的發病率相對較高，但對其發病機制、發展過程以及治療反應的理解仍然有限。傳統的形態學方法無法準確地區分與不同療效相關的腫瘤區域，因此迫切需要新技術來識別這些關鍵區域。本研究通過結合空間轉錄組學和人工智能（AI）技術，探索腫瘤組織中與預后相關的生物標志物，以期提高對HGSC復雜生物行為的認識并指導未來的臨床治療策略。

技術路線

研究結果

1. 利用AI檢測空間轉錄組數據的高可信度（HC）腫瘤區域

研究者從16名未經治療的HGSC患者中收集了空間轉錄組（ST）數據。在應用AI模型的訓練過程中，AI成功地識別出與患者化療反應時間密切相關的高可信度（HC）腫瘤區域。AI檢測的高可信區域展示了獨特的基因表達模式，與治療響應的預后有顯著關聯。通過比較這些AI標記的HC區域與未被AI標記的BG區域，研究揭示了兩者在分子層面上的顯著差異。此外，AI檢測的HC區域在預測疾病預后方面具有更高的區分度。這意味著這些區域的分子特征可能更準確地反映了患者對化療的響應性，從而為未來的個性化治療策略提供了潛在的生物標志物。通過細致的分析，該部分結果強調了AI與空間轉錄組學結合使用在精準醫療中的應用價值，尤其是在難以治療的高級漿液性卵巢癌中。

圖2. 來自HC和BG腫瘤區域的空間轉錄組學圖譜。

2. 基于空間轉錄組數據的預后預測

研究者利用從HC區域和BG區域收集的空間轉錄組數據來訓練多種機器學習模型，包括梯度提升機、通用線性模型、深度神經網絡和隨機森林。HC區域由于被AI工具識別為與病程進展和患者預后密切相關，因此預計含有更具代表性和預測價值的生物標記。發現使用HC區域數據訓練的模型在預測患者預后方面的準確性顯著高于僅利用BG區域數據訓練的模型，表明HC區域的轉錄組特征能更有效地反映患者的疾病狀態和預后，突顯了AI識別的HC區域在未來臨床應用中辨識患者群體和指導治療決策的潛力。通過這種方法，研究者能夠在分子水平上識別出哪些腫瘤區域是真正影響患者預后的關鍵區域，進而幫助醫生和研究人員更精準地理解和應對高級漿液性卵巢癌這一復雜疾病。此外，這些發現還有助于進一步優化個體化的治療方案，通過精準醫療提高治療效果，最終提升患者的生存率和生活質量。

圖3. 利用HC或BG區域的轉錄組數據預測患者結果。

3. AI檢測的HC區域中的差異基因表達

研究者通過對HC區域與背景BG區域間的轉錄組數據進行差異表達基因（DEGs）分析，探尋與HGSC的疾病嚴重程度相關的基因表達變化。結果顯示，在預后不良的患者中，某些關鍵基因如JUN表現出顯著上調。JUN基因表達的增加與細胞增殖、存活和抗凋亡機制直接相關，是腫瘤侵襲性和治療抗性的關鍵因子。JUN在HGSC中的顯著上調可能提示其在腫瘤細胞中扮演重要角色，特別是在化療藥物抵抗性的形成過程中。研究還發現，與預后良好的HC區域相比，預后不良的HC區域在分子層面顯示出不同的表達模式。這一差異不僅有助于理解HGSC的生物學機制，也為開發新的治療策略提供了可能。因此，這一部分的研究結果不僅強調了AI技術在識別與疾病嚴重程度相關的關鍵腫瘤區域的有效性，還提供了針對HGSC潛在新治療靶點的重要見解，為未來的臨床應用和治療開發指明了方向。

圖4. 差異基因表達

圖5. JUN在不同結果組中的表達

4. 通路功能分析

通過基因集富集分析（GSEA）對比了短化療反應時間和長化療反應時間的HGSC患者群體中活躍的生物學通路。結果表明，在預后不良的患者的HC區域中，與細胞應激反應相關的通路被顯著激活。這些通路包括與細胞應對DNA損傷和氧化壓力的反應有關的通路。這類通路的激活可能與腫瘤細胞為適應化療壓力而激發的防御機制有關。相反，對于預后較好的患者，發現細胞周期控制和DNA修復通路被激活。這些通路的激活有助于維持細胞的基因穩定性和防止癌變，這可能是這些患者能夠更好響應化療和擁有較長生存時間的原因。這些發現為深入理解HGSC在不同患者中化療反應差異的分子機制提供了新的見解，強調了個性化醫療在治療策略中的重要性。通過識別與化療反應密切相關的生物通路，未來的治療可能更加針對性地調節這些通路，以提高治療效果和患者的生存率。

圖6. HC與BG區域的基因集富集

5. 空間組織中細胞類型的分布和相互作用

研究者使用了cell2location工具來評估不同化療自由間隔（PFI）患者組織中的細胞類型比例，并應用了MISTy分析方法來揭示不同預后區域中的細胞類型組成模式。通過這種方法，研究者能夠深入探究HGSC中細胞的空間分布和相互作用如何影響疾病的進程和患者的預后。研究發現，在預后較好的HC區域中，一種具有DNA修復特征的上皮細胞亞型與巨噬細胞和漿細胞之間存在明顯的相互作用模式。這種相互作用模式表明，這些區域的細胞微環境可能有助于維持組織的穩定性和功能性，從而提高了對化療的響應性和患者的長期生存率。這些細胞相互作用模式的識別不僅為理解HGSC的復雜腫瘤微環境提供了重要的生物學信息，還可能指導未來的疾病管理策略，例如通過調節特定細胞類型的相互作用或功能來優化治療效果。此外，這種細胞相互作用的深入理解還有助于開發新的靶向治療策略，可能通過改變腫瘤微環境中的細胞組成或功能來提高患者的生存率。

圖7. HC區域中的條件特異性細胞類型相互作用。
 

主要結論

本研究展示了AI與空間轉錄組學結合在HGSC中的應用，明確了這些技術在識別與治療反應相關的腫瘤區域中的重要性。通過深度學習模型，能夠識別出預后與化療反應密切相關的高可信區域，這些區域在基因表達上與背景區域顯著不同，提供了新的生物標志物和治療靶點。此外，機器學習模型基于這些數據提高了預后預測的準確性。通過分析差異表達的基因和相關的生物通路，揭示了影響化療效果的關鍵分子機制，尤其是在預后不良的患者中細胞應激反應通路的活化以及在預后良好的患者中細胞周期控制和DNA修復通路的活化。最終，通過分析細胞間的相互作用，進一步了解了腫瘤微環境如何影響治療響應。這些結論為未來的臨床應用提供了有價值的洞見，指明了通過調整治療策略來優化治療效果的可能路徑。