文章題目：Plasma Biomarker Strategy for Selecting Patients With Alzheimer Disease for Antiamyloid Immunotherapies
研究單位：瑞典隆德大學
發表期刊：JAMA Neurology
IF：29
 
01 摘要

針對阿爾茨海默病（AD）的抗淀粉樣蛋白免疫療法正在興起，如何快速且低成本來篩選無 tau 病理學晚期的Aβ 陽性患者是亟待解決的關鍵問題。本研究旨在評估血漿生物標志物在評估阿爾茨海默病（AD）患者中Aβ陽性狀態和tau負荷不同階段的有效性。BioFINDER-2隊列研究采用前瞻性方法，招募了存在認知障礙的患者，并將其數據分為訓練集（80%）和測試集（20%）。研究發現，血漿中的磷酸化tau 217（p-tau217）與Aβ陽性狀態有最強的相關性，并且在區分tau-PET負荷高低方面表現最佳。本研究提出了一個基于p-tau217的雙切點模型，可以減少對CSF或PET測試等具有侵入性和高成本檢測的需求，同時保持高靈敏度和特異性，幫助識別最有可能從抗淀粉樣蛋白療法中受益的AD患者。

02 主要研究內容和結果

首先通過Tau-PET或者檢測腦脊液Aβ42/40對隊列進行Aβ 狀態鑒定。結果顯示：Aβ 陰性358例，其中349 例 （97.5%）的Tau-PET 較低，9 例 （2.5%）處于中間水平。Aβ 陽性為554例，其中Tau-PET 較低的有293 例（52.9%），中等的145 例（26.2%），高的 116例 （20.9%）。

1、血漿 p-tau217 定義 Aβ 狀態的Two–Cut-Point（雙切點）模型

通過檢測血漿中的生物標志物含量來識別低風險的患者群體，然后對可能的陽性患者進行Tau-PET掃描。結果顯示，隨著靈敏度的降低，可以節省更多的Tau-PET掃描次數，但需要在掃描量和靈敏度之間找到平衡點。在兩個隊列研究中，不同生物標志物對應的Tau-PET掃描節省百分比分別為11.1%-42.3%和5.4%-44.6%。依據血漿中pTau217濃度判斷的結果顯示，在兩個隊列中分別節省了42.3%和44.6%的掃描。

基于血漿生物標志物建立模型來排除Aβ陰性個體（圖1A），其中血漿p-tau217因其高識別能力（AUC = 0.94; 95% CI, 0.90-0.97）被選為單一預測因子。

Two-Cut-Point法：通過設定兩個臨界點，將測試結果分為三類，提高診斷的準確性。本文即通過將血漿p-tau217的數值將隊列人群分為三類，正常、不確定（灰色區域）和異常，建立用于排除Aβ陰性個體的模型。例如，0.159 ng/L 和 0.219 ng/L 被設定為臨界點，在保持至少90%的靈敏度和特異性的同時，最小化灰色區域（圖 1B）。灰色區域的人群代表了 Aβ 陰性和 Aβ 陽性病例的混合（圖 1C 和 D）。在訓練組中，該模型達到了0.94的敏感性（95% CI，0.92-0.96）和0.90的特異性（95% CI，0.87-0.94），只有13.3%的受試者被歸入灰色區域。在測試組中，敏感性和特異性分別為0.94（95% CI，0.90-0.98）和0.86（95% CI，0.77-0.95），17.1%的受試者處于灰色區域（圖1E和F）。該模型在測試組中將 28.2% 的受試者歸類為真陰性，4.4% 為假陽性，3.9% 為假陰性，63.5% 為真陽性（圖 1G 和 H）。該方法的假陽性和假陰性率低于 5%，意味著僅少數人群（17%） 需要 CSF 或 PET 檢測來確定 Aβ 狀態，從而減少了侵入性檢測的需求。

圖1 血漿生物標記物預測淀粉樣β（Aβ）狀態

 
2、預測 Aβ 陽性人群中的tau-PET 高負荷患者

本研究繼續探索了血漿生物標志物在識別Aβ 陽性人群中的tau-PET 高負荷患者的能力。使用機器學習方法得到的AUCs（圖2A）與單獨使用血漿p-tau217相當（測試組AUC = 0.92；95%CI，0.86-0.97）。

圖2B 表示血漿 p-tau217 濃度范圍內tau-PET 高負荷的真假陽性率，以及通過血漿 p-tau217預測而減少的 tau-PET 掃描率。

在Aβ 陽性人群中，假陰性越多，可以減少的 tau-PET 掃描就越多（圖 2C）。這表明在保持一定診斷準確性的同時，可以通過血漿p-tau217的測量來減少對tau-PET掃描的需求。

圖2D 和2 E 展示了在不同的假陰性率（FNR）水平下，減少的tau-PET掃描率。假陰性率（FNR）從 5% 至 20%范圍內，減少的tau-PET掃描頻率和假陰性率并未顯示過度擬合（圖2F）。當假陰性率為10%時，測試組中的 tau-PET 掃描節省了 56.9%。

圖2 在預測的淀粉樣β（Aβ）陽性受試者中通過PET成像預測Tau高負荷患者。

 
小結：血漿p-tau217不僅可以有效地排除Aβ陰性個體，還可以在Aβ陽性人群中識別出需要進一步tau-PET掃描以確認高tau負荷的患者。通過這種方法，可以顯著減少對侵入性tau-PET掃描的需求。

03 結論

在這項研究中，我們證明了血漿 p-tau217可排除 Aβ 陰性以及識別可能具有tau 高負荷的 Aβ 陽性個體（圖 3），可避免大多數 （80%-85%） 患者進行 Aβ-PET 或 CSF檢測，當FNR為10% 時tau-PET 掃描顯著減少57% 。因此血漿 p-tau217 可作為認知障礙患者管理的初步篩選工具，在決定是否使用抗淀粉樣蛋白免疫療法治療AD時避免了不必要的侵入性檢測和昂貴的檢測費用（圖 4）。

圖3 通過PET成像確定淀粉樣β（Aβ）狀態和Tau高負荷患者

圖4 用PET、腦脊液和p-Tau217檢測淀粉樣β（Aβ）狀態的標準和模擬的工作流程