白介素 IL-1、IL-2、IL-6家族全面解讀及其在免疫反應中的應用
白細胞介素......由白細胞產生？
哎嘿，言之有理~
白細胞介素 (Interleukins, IL) 是一類細胞因子 (Cytokines)，最初被認為僅由白細胞表達而得名。
后續研究發現，其他體細胞也能表達白介素。這些分子通過自分泌或旁分泌的方式，與細胞表面的受體結合，從而觸發一系列生物學反應。
知識鏈接
- 白介素的主要功能包括調節炎癥反應和免疫細胞分化、激活，以及參與免疫系統的整體平衡[1]。
- 根據結構和功能的不同，白介素可以被大致分為幾個家族，包括 IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、IL-12 和 IL-17 家族，每個家族的成員都有其獨特的生物學活性和作用機制。
01
“炎”值爆表的 IL-1 家族
▐ 細胞因子成員：IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-33、IL-18、IL-37、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36Ra、IL-38
▐ 特征：具有 N 端前導肽，β-折疊結構
IL-1 家族在白介素家族中可謂“人丁興旺”，涵蓋 11 個細胞因子配體和 10 個受體。根據蛋白 N 端前體片段的長度，配體可分為 3 個亞家族 (如圖 1)[2]：
圖 1. IL-1 細胞因子亞家族[3]。
-
IL-1 亞家族 (IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-33)，主要通過 IL-1R1 受體介導，參與炎癥與免疫調節過程。
-
IL-18 亞家族 (IL-18、IL-37)，利用 IL-18Rα/β 和 IL-18Rα/IL-1R8 受體，調控先天免疫和適應性免疫反應。
-
IL-36 亞家族 (IL-36α/β/γ、IL-36Ra)，通過 IL-36R 發揮作用，在皮膚和黏膜的炎癥反應中發揮關鍵作用。
多數 IL-1 家族配體成員以全長前體形式表達，需要經過蛋白水解加工才能形成生物成熟形式。值得注意的是，IL-1 家族細胞因子促炎作用因子居多[2][3]。
|
因子 |
炎癥相關 |
|
促炎，報警素 (Alarmin)，Th17 細胞反應 |
|
|
促炎，抗菌素耐藥性，Th17 細胞反應 |
|
|
抗炎，受體拮抗劑 |
|
|
促炎，2 型免疫和炎癥，Th2 細胞反應 |
|
|
促炎，Th1 細胞反應 |
|
|
抗炎，報警素 |
|
|
促炎，皮膚和肺部炎癥 |
|
|
抗炎，受體拮抗劑 |
|
|
抗炎 |
IL-1 受體家族成員 (ILRs) 和 Toll 樣受體 (TLRs) 共享一個超家族特征，即含有 Toll/IL-1 受體同源區的胞內信號結構域，以及胞外區的免疫球蛋白 (Ig) 樣結構域或富含亮氨酸重復序列。
IL-1 家族的促炎細胞因子 (IL-1α/β、IL-18、IL-33、IL-36) 與特定的 IL-1 受體結合，并通過 MyD88、IRAK4、TRAF6 激活 NF-κB 和 MAPK，從而促進多種炎癥基因的轉錄。
IL-37 與 IL-18Rα 結合并招募 IL-1R8 (也稱為 TIR8 或 SIGIRR)，這一過程不觸發下游 MyD88 的募集。而 IL-38 則主要與 IL-36R 結合。IL-37 和 IL-38 通過 NF-κB 和 MAPK 途徑發揮抗炎作用。IL-1Ra 和 IL-36Ra 作為拮抗劑，分別與 IL-1α/β 和 IL-36 競爭性結合 IL-1R1 和 IL-36R，由于它們不能募集共受體，因此有效抑制了 IL-1 和 IL-36 的信號傳導 (圖2) 。
超能戰士：IL-1β
IL-1β 是 IL-1 家族中的明星因子。IL-1β 主要由由單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等先天免疫系統的核心成員生成并釋放：在模式識別受體 (PRR) 被病原體相關分子模式 (PAMP) 或損傷相關分子模式 (DAMP) 激活時，IL-1β 以無活性的前體形式 (pro-IL-1β) 產生，隨后經 caspase-1 切割為活性形態，進而被釋放至細胞外。
IL-1β 在許多炎癥性和免疫介導的疾病中發揮著關鍵作用。例如，針對 IL-1β 的靶向治療策略逐漸成為治療多種慢性炎癥性疾病的熱點，Canakinumab 已獲 FDA 批準用于痛風治療[4][5]。當前，腫瘤領域對 IL-1β 的研究主要聚焦于 IL-1β 于其如何調控腫瘤微環境中的免疫細胞與炎癥細胞[6]。此外，研究表明 IL-1β 在括黑色素瘤、結腸癌、肺癌、乳腺癌以及頭頸癌等許多實體腫瘤中表達上調，并與不良預后緊密相關。
02
免疫穩態"楷模": IL-2 家族 (γc-家族)
▐ 細胞因子成員： IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21
▐ 特征：共享受體 γ 鏈 (γc) 亞基
| 因子 | 炎癥相關 |
| IL-2 | 免疫調節，促炎/抗炎雙重作用 |
| IL-4 | 免疫調節，主抗炎 (哮喘中促炎) |
| IL-7 | 免疫調節，促炎 (慢性炎癥自身免疫性疾病中) |
| IL-9 | 免疫調節，主促炎 |
| IL-15 | 促炎 |
| IL-21 | 促炎 |
IL-2 家族細胞因子在免疫穩態的調節中發揮著多元化的關鍵作用[7][8]。
IL-4 作為免疫調節因子，功能多樣：抑制許多單核細胞和巨噬細胞促炎介質釋放；誘導幼稚 T 細胞向 Th2 細胞分化，抑制 Th1 細胞，減少其細胞因子分泌，從而削弱 Th1 細胞介導的炎癥反應；促進 B 細胞的增殖、分化和產生抗體。IL-4 非傳統意義上的抗炎細胞因子，其抗炎/促炎效應因病理環境而異，例如，在哮喘中，IL-4 通過誘導 IgE 同型轉換，上調血管細胞粘附分子 (VCAM-1) 表達，以及促進嗜酸性粒細胞跨內皮遷移等過程加劇炎癥[9][10][11][12]。
IL-7 是 B 細胞發育，記憶和幼稚 T 細胞增殖和存活的關鍵因子，對胸腺 T細胞的發育至關重要[14][15][16]。IL-9 由多種T細胞表達，如 Th2 細胞、Th9 細胞、Th17 細胞和 Treg 細胞，涉及促進炎癥機制、對抗寄生蟲和腫瘤的免疫，它還參與了過敏性疾病如哮喘的發病機制[17][18]。IL-15 控制T 和 B 淋巴細胞生長和分化，激活 NK 細胞和吞噬細胞，維護免疫穩態[19]。IL-21 參與了自身免疫性疾病的促炎和調節，影響 T 和 B 細胞的增殖、分化和功能，促 CD8+ T 細胞和 NK 細胞成熟，增加細胞毒性[20][21]。
劑量雙刃劍：IL-2
IL-2：主要由活化的 T 細胞，特別是活化的 CD4+ 輔助性 T 細胞產生，是免疫調節中的核心因子。它能促進 T 細胞增殖，增強 NK 細胞的殺傷活性，誘導調節性 T 細胞分化，并介導激活誘導的細胞死亡 (AICD)[22]。
IL-2 通過與高親和力的三聚體 IL-2 受體 (IL-2Rα、IL-2Rβ 和 γc) 結合，調控 T 細胞的多樣生物學功能。盡管 IL-2Rβ 和 γc 的二聚體也能結合 IL-2，但其主要生物效應由高親和力受體介導。
低劑量 IL-2 作用于調節性 T 細胞 (Tregs) 上的高親和力受體，抑制免疫應答；高劑量時 IL-2 則與效應 T 細胞、記憶性 T 細胞和 NK 細胞上的中等親和力受體結合，促進免疫應答。因此，低劑量 IL-2 在治療自身免疫和炎癥性疾病中受到關注，而高劑量如重組人 IL-2 阿地白介素 (Aldesleukin) 則用于腫瘤治療[23][24][25]。
03
不只有白介素的 IL-6 家族
▐ 細胞因子成員： IL-6、IL-11、IL-27、IL-31，非白介素成員睫狀神經營養因子 (CNTF)、白血病抑制因子 (LIF)、抑瘤素 M (OSM)、心臟營養素 1 (CT-1)、心臟營養素樣細胞因子 (CLC) 。
▐ 特征：都是四螺旋束細胞因子 (圖4)。除了 IL-31 通過 gp130 樣蛋白 (GPL) 受體外，其他成員都綁定 β 受體 gp130 進行信號傳導[26]。
這些細胞因子生物活性既有重疊又有相異之處，它們參與調控肝臟急性期反應、B 細胞活化、T 細胞平衡、代謝及神經功能。每個成員均對免疫穩態、造血、炎癥、發育及代謝的生理調控發揮關鍵作用[28][29][30]。
| 因子 | 炎癥相關 |
| IL-6 | 促炎/抗炎 (受體相關) |
| IL-11 | 主抗炎，特定病例條件下促炎 |
| IL-27 | 抗炎/促炎 |
| IL-31 | 促炎 |
炎癥”偵察兵“：IL-6
IL-6 是由單核/巨噬細胞、內皮細胞、脂肪細胞和造血細胞等細胞產生的一種多效性細胞因子，廣泛作用于 T 細胞、B 細胞、巨噬細胞、肝細胞、血管內皮細胞和造血干細胞等多種細胞類型，在炎癥調控、免疫反應及造血過程中發揮關鍵作用， 其臨床檢測是炎癥診斷的重要指標[31]。
IL-6 擁有三種信號通路：經典信號通路 (Classic signaling)、反式信號通路(Trans-signaling) 和反式呈遞信號通路 (Trans-presentation signaling/IL-6 cluster signaling)。
- 經典信號中， IL-6 與靶細胞 (如肝細胞、單核細胞和部分 T 細胞亞群) 膜上受體 IL-6R 結合 (IL-6/mIL-6R)，再與 gp130 形成復合體。
- 反式信號中，IL-6 與可溶性 IL-6 受體結合形成復合體 (IL-6/sIL-6R)，再與表達 gp130 但不具 mIL-6R 的細胞作用。因 gp130 在所有器官和幾乎所有細胞類型中普遍表達，反式信號通路作用范圍更廣[31]。兩種信號中配體-受體復合物形成觸發多種細胞內信號通路的激活，包括 JAK/STAT 通路、Ras-MAPK 通路、p38 和 JNK/MAPK 通路、PI3K/Akt/mTOR 通路和 MEK-ERK5 通路。經典信號傳導可誘導再生、抗炎和保護反應，而反式信號傳導則誘導促炎活動[32][33]。
-
反式呈遞信號特指樹突狀細胞上的 IL-6/IL-6R 復合物與 T 細胞表面 gp130 結合，激活 T 細胞的信號傳導。目前，關于 IL-6 反式呈遞信號在病理學中的意義有待深入研究[34][35]。
04
小結
好啦~本期小 M 為大家介紹了 IL-1、IL-2、IL-6 家族，下期即將與大家探討的是同樣值得關注的 IL-10、IL-12、IL-17 家族，關注收藏，下期也不要錯過喔~
鉅惠活動進行時！
現 MCE 全線重組蛋白 65 折！清單 2600+ 個重組蛋白，可享半價優惠！涵蓋多種生長因子、白介素、趨化因子、激素、酶類、受體蛋白、腫瘤免疫/細胞治療相關靶點，以及無動物源成分細胞因子和 GMP 級蛋白~
戳一戳:獲取 MCE 細胞因子海報~.pdf
參考文獻：
[1] Justiz Vaillant AA, et al. Interleukin. [Updated 2022 Aug 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-.
[2] Xu D, et al. The Roles of IL-1 Family Cytokines in the Pathogenesis of Systemic Sclerosis. Front Immunol. 2019 Sep 13;10:2025.
[3] Garlanda C, et al. The interleukin-1 family: back to the future. Immunity. 2013 Dec 12;39(6):1003-18.
[4] Molgora M, et al. Regulatory role of IL-1R8 in immunity and disease. Frontiers in immunology. 2016 Apr 20;7:149.
[5] Kany S, et al. Cytokines in inflammatory disease. International journal of molecular sciences. 2019 Nov 28;20(23):6008.
[6] Rébé C, et al. Interleukin-1β and Cancer. Cancers (Basel). 2020 Jul 4;12(7):1791.
[7] Zhou Y, et al. The application of Interleukin-2 family cytokines in tumor immunotherapy research. Frontiers in immunology. 2023 Mar 2;14:1090311.
[8] Lin JX, et al. The common cytokine receptor γ chain family of cytokines. Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2018 Sep 1;10(9):a028449.
[9] Prokopchuk O, et al. Interleukin-4 enhances proliferation of human pancreatic cancer cells: evidence for autocrine and paracrine actions. British journal of cancer. 2005 Mar;92(5):921-8.
[10] BONDER, et al. Interleukin‐4 regulation of human monocyte and macrophage interleukin‐10 and interleukin‐12 production. Role of a functional interleukin‐2 receptor γ‐chain. Immunology. 1999 Apr;96(4):529-36.
[11] Al-Qahtani AA, et al. Pro-inflammatory and anti-inflammatory interleukins in infectious diseases: A comprehensive review. Tropical medicine and infectious disease. 2024 Jan 4;9(1):13.
[12] Steinke JW, et al. Th2 cytokines and asthma—Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists. Respiratory research. 2001 Apr;2:1-5.
[13] Rochman Y, et al. New insights into the regulation of T cells by γc family cytokines. Nature Reviews Immunology. 2009 Jul;9(7):480-90.
[14] Wang C, et al. The role of IL-7 and IL-7R in cancer pathophysiology and immunotherapy. International journal of molecular sciences. 2022 Sep 8;23(18):10412.
[15] Huang J, et al. The broad immunomodulatory effects of IL-7 and its application in vaccines. Frontiers in Immunology. 2021 Dec 10;12:680442.
[16] Bikker A, et al. Interleukin-7: a key mediator in T cell-driven autoimmunity, inflammation, and tissue destruction. Current pharmaceutical design. 2012 Jun 1;18(16):2347-56.
[17] Rojas-Zuleta WG, et al. Th9 lymphocytes: a recent history from IL-9 to its potential role in rheumatic diseases. Autoimmunity reviews. 2016 Jul 1;15(7):649-55.
[18] Noelle RJ, et al. Cellular sources and immune functions of interleukin-9. Nature Reviews Immunology. 2010 Oct;10(10):683-7.
[19] C. F. Bannwart et al. INTERLEUKIN-15: ITS ROLE IN MICROBIAL INFECTIONS. J. Venom. Anim. Toxins incl.Trop. Dis., 2007, 13, 3, p. 563.
[20] Shbeer AM, et al. The role of Interleukin-21 in autoimmune Diseases: Mechanisms, therapeutic Implications, and future directions. Cytokine. 2024 Jan 1;173:156437.
[21] Yuan G, et al. The biological functions and intestinal inflammation regulation of IL-21 in grass carp (Ctenopharyngodon idella) during infection with Aeromonas hydrophila. Cells. 2023 Sep 14;12(18):2276.
[22] Liao W, et al. IL-2 family cytokines: new insights into the complex roles of IL-2 as a broad regulator of T helper cell differentiation. Current opinion in immunology. 2011 Oct 1;23(5):598-604.
[23] Ross SH, et al. Signaling and function of interleukin-2 in T lymphocytes. Annual review of immunology. 2018 Apr 26;36(1):411-33.
[24] Mitra S, et al. Biology of IL-2 and its therapeutic modulation: mechanisms and strategies. Journal of leukocyte biology. 2018 Apr;103(4):643-55.
[25] Hernandez R, et al. Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer. Nature Reviews Immunology. 2022 Oct;22(10):614-28.
[26] Garbers C, et al. Plasticity and cross-talk of interleukin 6-type cytokines. Cytokine & growth factor reviews. 2012 Jun 1;23(3):85-97.
[27] Babon JJ, et al. Inhibition of IL-6 family cytokines by SOCS3. InSeminars in immunology 2014 Feb 1 (Vol. 26, No. 1, pp. 13-19). Academic Press.
[28] Rose-John S. Interleukin-6 family cytokines. Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2018 Feb 1;10(2):a028415.
[29] Broholm C, et al. Leukaemia inhibitory factor-an exercise-induced myokine. Exercise immunology review. 2010 Jan 1;16.
[30] Jones SA, et al. Recent insights into targeting the IL-6 cytokine family in inflammatory diseases and cancer. Nature reviews immunology. 2018 Dec;18(12):773-89.
[31] Chen YH, et al. The Human GP130 Cytokine Receptor and Its Expression—an Atlas and Functional Taxonomy of Genetic Variants. Journal of Clinical Immunology. 2024 Jan;44(1):30.
[32]Sumiyoshi R, et al. Candidate biomarkers for idiopathic multicentric Castleman disease. Journal of clinical and experimental hematopathology. 2022;62(2):85-90.
[33] Scheller J, et al. The pro-and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. 2011 May 1;1813(5):878-88.
[34] Matsuda T. The physiological and pathophysiological role of IL-6/STAT3-mediated signal transduction and STAT3 binding partners in therapeutic applications. Biological and Pharmaceutical Bulletin. 2023 Mar 1;46(3):364-78.
[35] Millrine D, et al. Making sense of IL‐6 signalling cues in pathophysiology. FEBS letters. 2022 Mar;596(5):567-88.
