衍生化磷脂的結構和PEG化磷脂的應用

​

衍生化磷脂的結構主要分為四部分：

第一部分為磷脂的基本結構大部分為DSPE和DPPE；
第二部分為聯(lián)接集團，一般為羰基；
第三部分為聚乙二醇結構，大部分為PEG2000、3000和5000；
第四部分為活性基團，如果采用甲氧基封端 就是PEG化磷脂。
如果連接不同配體就是功能化PEG磷脂。

甲氧基封端的PEG化磷脂，可制備被動靶向長循環(huán)脂質體。下面我們來了解下原因，血液循環(huán)中的脂質體會被單核吞噬細胞系統(tǒng)MPS作為異物識別并吞噬清除。PEG修飾的脂質體在脂質體表面形成一層聚乙二醇凝膠狀水化膜構像云。一方面可以抑制血漿蛋白的吸附降低MPS對脂質體的親和力,增強緩釋作用；另一方面 掩蓋疏水性位點 降低識別 避免被免疫系統(tǒng)識別和吞噬 ，從而起到了長循環(huán)的作用。

普通制劑半衰期5-10分鐘，而PEG修飾的脂質體動力學行為和組織分布會發(fā)生改變。半衰期延長可達100倍，清除速率可降低至1/1400，分布容積可降低至1/200，結合EPR效應可實現(xiàn)腫瘤的被動靶向作用。

EPR效應指的是高滲透長滯留效應是指一些特定大小的大分子物質，如脂質體納米粒以及一些大分子藥物，更容易滲透進入腫瘤組織并長期滯留的現(xiàn)象。

下方右半部分是EPR效應的示意圖，正常組織之間細胞聯(lián)系緊密 。而腫瘤組織尤其是腫瘤達到150-200微米大小時，因高度依賴于腫瘤血管的養(yǎng)料和氧氣供應新生成的腫瘤血管內皮細胞間隙較大，缺少血管壁平滑基層血管緊張素受體功能缺失。

另外腫瘤組織也缺少淋巴管致使淋巴液回流受組這兩者造成了大分子物質可以方便地穿過血管壁在腫瘤組織富集。

且不被淋巴液回流帶走而能長期存在于腫瘤組織，PEG修飾的脂質體已有產品上市

第一個上市產品阿霉素脂質體Doxil。

Doxil在2009年，強生和默克的全球銷售額約有5億美元。在2011年時 僅強生一家的銷售額就達到了4億美元。Doxil在2004年才進入中國，由先靈葆雅經(jīng)銷商品名為楷萊。

Doxil的處方組成比較簡單僅有DSPE-mPEG2000、HSPC和膽固醇，使用硫酸銨梯度法實現(xiàn)阿霉素的主動載藥。藥物分子在內水相中與硫酸根離子結合形成晶狀硫酸鹽沉淀，使得阿霉素包封率高且穩(wěn)定，不易發(fā)生藥物泄露。Doxil使用Stealth技術，具有長循環(huán)效果MRT約4天  為單室脂質體平均粒徑在100nm 具有腫瘤靶向性。它的心臟毒性明顯減輕。

國內有三家仿制藥，分別是復旦張江、石藥中奇和常州金遠。