2021年FDA批準(zhǔn)上市8款抗體新藥輔料種類(lèi)統(tǒng)計(jì)

 

近年來(lái)，抗體藥物作為生物制劑領(lǐng)域的重要分支，發(fā)展勢(shì)頭迅猛，市場(chǎng)潛力巨大，引得無(wú)數(shù)醫(yī)藥企業(yè)加大投入，加快研發(fā)。2021年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)8款抗體新藥，其中5款為單抗藥物，2款為ADC藥物，1款為雙抗藥物；目前FDA已累計(jì)批準(zhǔn)107款抗體新藥。

本文將從整體分析及詳細(xì)信息兩個(gè)方面，對(duì)這8款抗體新藥的制劑處方進(jìn)行深度分析。

 

一、 整體分析

1. 氨基酸類(lèi)輔料

由上表可見(jiàn)，8款抗體新藥中均使用了氨基酸輔料。

氨基酸在穩(wěn)定蛋白方面具有多種機(jī)制，包括優(yōu)先水合、與蛋白結(jié)合以及增強(qiáng)體系緩沖能力或抗氧化能力等。作為藥物輔料，組氨酸和精氨

酸是常用的氨基酸，用于穩(wěn)定蛋白。

在8款抗體新藥中，有6款使用了組氨酸。組氨酸不僅廣泛用作蛋白（如抗體）的緩沖劑，控制溶液的pH值，在固態(tài)劑型中還提供穩(wěn)定抗

體的非共價(jià)相互作用。此外，組氨酸還是一種抗氧化劑，可清除溶液中的自由基。

另外3款抗體新藥則用到了精氨酸。精氨酸被廣泛用作蛋白純化步驟（例如包涵體回收）中的增溶劑，以及分析尺寸排阻色譜法中的流動(dòng)相成分和藥物輔料。

除了組氨酸和精氨酸外，用于穩(wěn)定蛋白的其他氨基酸還包括甲硫氨酸和脯氨酸等，這些也在上述抗體新藥的處方中有所應(yīng)用。

 

2. 保護(hù)劑

8款抗體新藥中，有4款制劑處方中使用到了糖類(lèi)輔料。 糖經(jīng)常用作藥物輔料，以穩(wěn)定液體和凍干制劑中的蛋白。

蔗糖和海藻糖是自然界中用于在惡劣環(huán)境條件（例如高溫和低水環(huán)境）下穩(wěn)定微生物細(xì)胞結(jié)構(gòu)的滲透壓調(diào)節(jié)劑，被認(rèn)為可以通過(guò)在液態(tài)高

濃度時(shí)優(yōu)先水合來(lái)。

穩(wěn)定蛋白，在固態(tài)時(shí)通過(guò)特異性相互作用與蛋白相結(jié)合和高粘性玻璃狀基質(zhì)的形成來(lái)穩(wěn)定蛋白。

8款抗體新藥中，劑型為凍干粉的Zynlonta和Tivdak均選擇了蔗糖作為凍干保護(hù)劑。液體劑型中，Saphnelo選用海藻糖，Rybrevant選用

蔗糖作為蛋白保護(hù)劑。

此外，甘露醇通常在凍干制劑中用作填充劑，但由于其在冷凍過(guò)程中會(huì)結(jié)晶，因此幾乎無(wú)法直接穩(wěn)定蛋白。甘露醇（填充劑）和

蔗糖（凍干保護(hù)劑）混合使用是一種凍干和儲(chǔ)存蛋白藥物的有效策略，Tivdak正是采用了蔗糖+甘露醇用于凍干粉劑的制作。

 

需要指出的是，某些糖類(lèi)輔料可能降解或含有雜質(zhì)，可能對(duì)蛋白穩(wěn)定性造成不利影響。例如，蔗糖會(huì)水解成葡萄糖和果糖，形成還原糖，

從而導(dǎo)致賴(lài)氨酸殘基的蛋白糖化。據(jù)報(bào)道，這些糖化反應(yīng)甚至在凍干蛋白制劑的儲(chǔ)存過(guò)程中以固態(tài)發(fā)生。相比之下，不具有還原性、高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、高酸堿穩(wěn)定性、天然雙糖中最穩(wěn)定的海藻糖，作為保護(hù)劑正獲得越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。

 

緩沖鹽

氨基酸殘基的化學(xué)完整性和蛋白的高級(jí)結(jié)構(gòu)均依賴(lài)于溶液的pH值。為了控制pH值并優(yōu)化蛋白穩(wěn)定性，常用的緩沖劑包括醋酸鹽、檸檬

酸鹽、磷酸鹽和Tris等，其pH值范圍大致在3到10之間。在特定的pH值下，不同的緩沖離子對(duì)蛋白的化學(xué)和構(gòu)象穩(wěn)定性產(chǎn)生特定的離子效應(yīng)。

在制劑處方中，某些緩沖劑表現(xiàn)出獨(dú)特的性質(zhì)。例如，檸檬酸鹽可能會(huì)影響蛋白的溶解度，導(dǎo)致某些高濃度單克隆抗體發(fā)生凝膠化。此外，Tris和磷酸鹽緩沖液的pH值會(huì)分別隨溫度和冷凍條件而發(fā)生變化。還有一些緩沖離子在儲(chǔ)存過(guò)程中會(huì)發(fā)生分解，其降解產(chǎn)物可能會(huì)與蛋白相互作用，破壞其穩(wěn)定性。例如，暴露于痕量金屬和光照下的檸檬酸鹽緩沖液。

因此，根據(jù)抗體藥物的特性選擇合適的緩沖體系對(duì)于建立一個(gè)優(yōu)質(zhì)的制劑處方至關(guān)重要。

 

3. 表面活性劑

非離子表面活性劑通常用于蛋白制劑中，以抑制由于攪拌或搖動(dòng)而引起的蛋白聚集。非離子表面活性劑穩(wěn)定蛋白的能力主要?dú)w因于它們?cè)?/span>

疏水性表面（如空氣-水界面）上的競(jìng)爭(zhēng)能力超過(guò)蛋白分子，從而防止蛋白在這些疏水性界面上解折疊。非離子表面活性劑還可以阻止蛋白

分子吸附到加工過(guò)程中存在的其他疏水表面上。

聚山梨酯20（PS20）和聚山梨酯80（PS80）是蛋白配方中最常用的兩種非離子表面活性劑輔料。PS20和PS80均被證明可以保護(hù)蛋白免受攪動(dòng)誘導(dǎo)的聚集以及抵抗冷凍，凍干和復(fù)溶所誘導(dǎo)的蛋白聚集。不過(guò)，PS20和PS80都可能含有會(huì)氧化蛋白的過(guò)氧化物。另外，PS20和PS80都可能因氧化或水解而降解，從而對(duì)蛋白的穩(wěn)定性產(chǎn)生不同的影響。

 

由于PS20和PS80在膜過(guò)濾過(guò)程中的復(fù)雜行為（尤其是在聚山梨酸酯在溶液中形成膠束的濃度），因此控制PS20和PS80的含量也很困難。

二、 詳細(xì)信息

8款抗體新藥的制劑處方詳細(xì)信息如下。

 

1.Evkeeza

Evkeeza為靶向ANGPTL3的降血脂F(xiàn)IC新藥，由再生元研發(fā)。

Evinacumab-dgnb是一種血管生成素樣蛋白3 (ANGPTL3)抑制劑單克隆抗體(IgG4同型)，通過(guò)重組DNA技術(shù)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）

細(xì)胞懸浮培養(yǎng)獲得，分子量約為146 kDa。

EVKEEZA (evinacumab-dgnb)注射劑是一種無(wú)菌、無(wú)防腐劑的靜脈注射用溶液。溶液清澈至微乳白色，無(wú)色至淡黃色，無(wú)可見(jiàn)顆粒。

每瓶含有345mg/2.3 mL或1200mg/8mL溶液，pH值為6。

制劑處方信息如下：

 

 

2.Jemperli

Dostarlimab為FDA批準(zhǔn)的第4款PD-1抗體，最初由Anaptysbio研發(fā)，為首個(gè)動(dòng)物細(xì)胞展示平臺(tái)技術(shù)來(lái)源的抗體藥物。藥明生物為Dostarlimab提供CMO服務(wù)。

Dostarlimab-gxly是一種PD-1阻斷IgG4人源化單克隆抗體。Dostarlimab-gxly在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中產(chǎn)生，分子量約為144 kDa。

Jemperli(dostarlimab-gxly)是一種無(wú)菌、透明至微乳白色、無(wú)色至黃色的溶液，基本上沒(méi)有可見(jiàn)顆粒，每瓶10mL。

制劑處方信息如下：

 

 

3.Zynlonta

Zynlonta是首個(gè)CD19 ADC新藥，由ADC Therapeutics研發(fā)，采用PBD毒素和SG3249連接子。

Loncastuximab tesirine-lpyl是一種CD19指向的抗體和烷基化劑偶聯(lián)物，由人源化IgG1 kappa單克隆抗體通過(guò)蛋白酶可裂解的纈氨酸

-丙氨酸連接子偶聯(lián)到吡羅苯二氮(PBD)二聚體細(xì)胞毒性烷基化劑SG3199。連接到連接器上的SG3199被稱(chēng)為SG3249，也稱(chēng)為tesirine。

 

（https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761196s000lbl.pdf）

 

Loncastuximab tesirine-lpyl的分子量約為151kDa。每個(gè)抗體分子上平均附著2.3個(gè)SG3249分子。Loncastuximab tesirine-lpyl是抗體和小分子成分通過(guò)化學(xué)偶聯(lián)形成的。其中抗體由哺乳動(dòng)物(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢)細(xì)胞產(chǎn)生，小分子成分通過(guò)化學(xué)合成產(chǎn)生。

ZYNLONTA (loncastuximab tesirine-lpyl)是一種無(wú)菌，白色至米白色，不含防腐劑的凍干粉末，外觀像蛋糕，在重溶和稀釋后用于靜脈注射。每個(gè)單劑量瓶用2.2mL無(wú)菌注射用水復(fù)配后，最終濃度為5mg/mL, pH約6.0。

制劑處方信息如下：

 

 

4.Rybrevant

Rybrevant為FDA批準(zhǔn)第3款雙抗，用于治療EGFR20外顯子插入突變的NSCLC。

Amivantamab-vmjw是一種低聚焦的基于人免疫球蛋白g1的雙特異性抗體，針對(duì)EGF和MET受體，由哺乳動(dòng)物(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢CHO)細(xì)胞使用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)，分子量約為148kDa。

Rybrevant (amivantamab-vmjw)靜脈輸液注射劑是一種無(wú)菌、無(wú)防腐劑、無(wú)色至淡黃色的單劑量瓶溶液。pH值為5.7。

制劑處方信息如下：

 

 

5. Aduhelm

Aduhelm為Aβ單抗，是FDA2003年以來(lái)批準(zhǔn)的首個(gè)阿爾茨海默癥藥物。但臨床療效存在爭(zhēng)議，受到醫(yī)生的普遍抵制，2021年前三季度銷(xiāo)售額僅200萬(wàn)美元，其中三季度銷(xiāo)售額僅30萬(wàn)美元。

Aducanumab-avwa是一種重組人免疫球蛋白γ 1 (IgG1)單克隆抗體，針對(duì)的是聚集的可溶性和不溶性β淀粉樣蛋白，在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞系中表達(dá)，分子量約為146 kDa。

Aduhelm (aducanumab-avwa)注射劑是一種無(wú)防腐劑，無(wú)菌，透明至乳白色，無(wú)色至黃色的溶液，稀釋后供靜脈滴注，濃度為170mg/1.7mL或300mg/3mL(100 mg/mL)，pH約為5.5。

制劑處方信息如下：

 

 

6.Saphnelo

Anifrolumab為貝利木單抗之后10年來(lái)第一款狼瘡新藥，其開(kāi)發(fā)之路頗為坎坷， 2019年，Anifrolumab的第2項(xiàng)三期臨床宣告成功。國(guó)內(nèi)方面，智翔金泰和荃信生物的IFNAR1抗體已經(jīng)申報(bào)臨床。

anfrolumab-fnia是一種I型干擾素(IFN)受體拮抗劑，免疫球蛋白G1κ (IgG1κ)單克隆抗體，通過(guò)重組DNA技術(shù)在小鼠骨髓瘤細(xì)胞(NS0)中產(chǎn)生，分子量約為148kDa。

Saphnelo (anifrolumab-fnia)注射液是一種無(wú)菌，無(wú)防腐劑，透明至乳白色，無(wú)色至微黃色，供靜脈注射使用的溶液。SAPHNELO含有的anfrolumab-fnia濃度為150mg/mL，單劑量瓶，每瓶2mL。pH為5.9。

制劑處方信息如下：

 

 

7.Tivdak

Tisotumab Vedotin為靶向組織因子（TF）的FIC藥物，二期臨床表現(xiàn)出優(yōu)異的療效。國(guó)內(nèi)方面，樂(lè)普生物研發(fā)了國(guó)內(nèi)首個(gè)TF ADC，今年2月獲得FDA批準(zhǔn)臨床，6月在國(guó)內(nèi)遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

Tisotumab vedotin-tftv是一種組織因子(TF)定向抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，由人抗TF IgG1-kappa抗體通過(guò)蛋白酶可切割vc(纈氨酸-瓜氨酸)連接子偶聯(lián)到微管破壞劑單甲基auristatin E (MMAE)。該單克隆抗體是在一種哺乳動(dòng)物細(xì)胞(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞)中產(chǎn)生的。MMAE和連接劑通過(guò)化學(xué)合成獲得。每個(gè)單克隆抗體分子平均攜帶4個(gè)MMAE分子。Tisotumab vedotin-tftv的分子量約為153 kDa。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下:

 

（https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761208Orig1s000lbledt.pdf）

 

Tivdak (tisotumab vedotin-tftv)供注射用，為無(wú)菌、無(wú)防腐劑、白色或灰白色的凍干餅或粉末，單劑量瓶，稀釋后用于輸注。用4mL無(wú)菌注射用水復(fù)配后，制備出含10mg/mL tisotumab vedotin-tftv的清澈至微乳白色、無(wú)色至棕黃色溶液，pH為6.0。

制劑處方信息如下：

 

 

8.Tezspire

Tezspire的研發(fā)也頗為曲折，2020年11月10日，阿斯利康宣布TSLP抗體Tezepelumab的三期臨床NAVIGATOR獲得成功。2020年12月22日，阿斯利康宣布Tezepelumab的第二項(xiàng)三期臨床SOURCE失敗。這兩項(xiàng)三期臨床的主要終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)不同，SOURCE的主要終點(diǎn)為口服激素減少的劑量。NAVIGATOR的主要終點(diǎn)為AAER的下降。雖然不能減少激素用量，但Tezepelumab降低AAER的效果還是非常顯著的，因此順利獲得FDA批準(zhǔn)上市。

Tezepelumab-ekko是一種胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)阻斷劑，是一種利用重組DNA技術(shù)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中產(chǎn)生的人單克隆抗體免疫球蛋白G2λ (IgG2λ)。Tezepelumab-ekko的分子量約為147 kDa。

Tezspire (tezepelumab-ekko)注射劑是一種無(wú)菌，無(wú)防腐劑，透明到乳白色，無(wú)色到淡黃色的溶液，用于皮下注射，以單劑量瓶或單劑量預(yù)充注射器的形式提供使用，每個(gè)單劑量瓶或預(yù)充注射器包含1.91 mL溶液，pH為5.2。

制劑處方信息如下：

 

 

三、總結(jié)

抗體蛋白在抗體藥物中擔(dān)任著至關(guān)重要的角色，如同沖鋒在前的勇士。然而，與之同樣重要的還有制劑中的各類(lèi)輔料，它們?nèi)缤�穩(wěn)固的后勤支援，確保抗體藥物在整個(gè)生命周期內(nèi)都保持穩(wěn)定、高效。

正如古人的智慧所說(shuō)：“兵馬未動(dòng)，糧草先行。”如果沒(méi)有充足的后勤保障，即便是最精銳的戰(zhàn)士也難以持續(xù)發(fā)揮其戰(zhàn)斗力。同樣，一個(gè)優(yōu)質(zhì)的制劑處方就像是一個(gè)與抗體藥物完美配合的后勤體系，對(duì)確保藥物從生產(chǎn)到使用的每一步都發(fā)揮出最佳效果起到了至關(guān)重要的作用。

在開(kāi)發(fā)蛋白制劑時(shí)，一個(gè)重大的挑戰(zhàn)是如何基于對(duì)蛋白分子穩(wěn)定性的深入理解，來(lái)合理地設(shè)計(jì)、優(yōu)化劑型和含量。同時(shí)，研究不同的藥物輔料對(duì)蛋白穩(wěn)定性的影響也是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。由于藥用輔料的多樣性，全面評(píng)估各種不同的組合和濃度不僅成本高昂，而且在時(shí)間上也極為有限。

由于臨床研究和時(shí)間的壓力，制劑開(kāi)發(fā)者常常需要盡快找到穩(wěn)定的制劑處方用于臨床試驗(yàn)。因此，借鑒和學(xué)習(xí)成熟制劑處方的方法為制劑開(kāi)發(fā)者提供了快速選擇輔料并確定處方的有效途徑。

近年來(lái)，全球抗體新藥的發(fā)展勢(shì)頭迅猛。抗體藥物的研發(fā)呈現(xiàn)出多樣化趨勢(shì)，包括ADC藥物、單/雙/多特異性抗體和納米抗體等。這些創(chuàng)新藥物主要針對(duì)抗腫瘤和抗風(fēng)濕類(lèi)免疫疾病領(lǐng)域，但也在其他領(lǐng)域逐漸展現(xiàn)出其獨(dú)特的療效。

為了更好地推動(dòng)相關(guān)制劑的研發(fā)和工藝優(yōu)化，本文將重點(diǎn)分析2021年FDA批準(zhǔn)上市的8款抗體新藥的處方信息。希望通過(guò)這些分析為制劑研發(fā)人員和工藝工程師提供有價(jià)值的參考與幫助。

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