焦慮、抑郁與心血管疾病的潛在藥物靶點之CRF受體的介紹及相關應用
促腎上腺皮質激素釋放因子受體（Corticotropin-Releasing Factor Receptors，CRFR）是B類G蛋白偶聯受體（GPCRs）家族的重要成員，主要包括CRF1R和CRF2R兩種類型。這兩種受體的編碼基因序列同源性高達70%，并且它們及其配體在中樞神經系統和外周組織中廣泛表達，參與體內內分泌系統、行為系統和免疫系統的壓力應答，是焦慮、抑郁和心血管疾病的重要藥物靶點。
CRF受體結構
CRF1R由415個氨基酸組成，廣泛分布于中樞神經系統，主要集中在垂體和前額皮質區域。CRF2R則由411個氨基酸構成，主要分布在外周，如心血管、胃腸道和附睪等組織，同時也在中樞神經系統中有部分表達。此外，這兩種受體均在子宮平滑肌中被發現，并在懷孕和分娩過程中，調控子宮平滑肌的收縮與靜止。
CRF1R和CRF2R能夠被內源性配體CRF和UCN1-3（urocotins 1-3）激活。CRF最早在羊的下丘腦中被發現，它能夠促進促腎上腺皮質激素（ACTH）的釋放，從而在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）中發揮關鍵作用。UCN1對CRF1R和CRF2R都有較高的親和力，而CRF對CRF1R的親和力高于CRF2R。與此不同，UCN2和UCN3則表現為CRF2R的選擇性激動劑特性（如下圖所示）。
CRF受體信號轉導通路包括Gs蛋白途徑、Gq途徑等，主導模式為Gs 蛋白途徑，主要通過偶聯下游Gs蛋白參與體內內分泌系統、行為系統和免疫系統的壓力應答。下圖為受體被配體激活時產生的信號通路（虛線表示親和力較弱）。
CRF1R結合配體CRF，能夠發揮多種不同的生理功能：
CRF2R結合配體UCN1~3，能夠發揮多種不同的生理功能：
這些功能使得CRFR在維持機體內環境穩定和適應外界環境變化中發揮著至關重要的作用。
CRFR相關藥物研發
焦慮、抑郁等情緒疾病是當今社會面臨的重要健康問題，這類疾病不僅影響個體的心理健康，還可能引起生理功能的紊亂。CRFR1和CRFR2在調節情緒方面發揮著關鍵作用，因此，針對這兩種受體的靶向藥物在治療焦慮、抑郁和壓力等相關疾病中具有巨大的潛力和應用價值。此外，CRF1R和CRF2R還與應激引發的功能性腸胃病密切相關。下圖展示了在病理狀態下（如應激、焦慮、抑郁和腦損傷），CRFR激動劑與拮抗劑對大腦不同區域的影響。
目前，由于情緒疾病的復雜性和多樣性，現有的治療手段和方法仍存在諸多局限性。然而，隨著對這類疾病認識的不斷深入，未來將逐步開發出更多有針對性的藥物。下圖展示了當前與CRF受體相關的藥物及其作用靶點。
CRF受體結構
CRF1R由415個氨基酸組成，廣泛分布于中樞神經系統，主要集中在垂體和前額皮質區域。CRF2R則由411個氨基酸構成，主要分布在外周，如心血管、胃腸道和附睪等組織，同時也在中樞神經系統中有部分表達。此外，這兩種受體均在子宮平滑肌中被發現，并在懷孕和分娩過程中，調控子宮平滑肌的收縮與靜止。
CRF1R和CRF2R能夠被內源性配體CRF和UCN1-3（urocotins 1-3）激活。CRF最早在羊的下丘腦中被發現，它能夠促進促腎上腺皮質激素（ACTH）的釋放，從而在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）中發揮關鍵作用。UCN1對CRF1R和CRF2R都有較高的親和力，而CRF對CRF1R的親和力高于CRF2R。與此不同，UCN2和UCN3則表現為CRF2R的選擇性激動劑特性（如下圖所示）。
CRF受體功能
CRFR的功能主要是通過與不同的內源性配體結合來實現的，CRF1R主要與CRF結合，而CRF2R則主要與UCN類配體結合。CRF1R結合配體CRF，能夠發揮多種不同的生理功能：
- 刺激ACTH分泌：CRF刺激垂體分泌促腎上腺皮質激素（ACTH），后者再刺激腎上腺皮質分泌皮質醇。
- 調節應激反應：在應激條件下，CRF協調中樞神經系統的應激反應，通過影響ACTH和腎上腺皮質激素的分泌，調節代謝及免疫反應，同時也影響情緒和緊張感。
- 調節免疫系統：CRF對免疫系統具有雙重作用，一方面通過糖皮質激素抑制免疫反應，另一方面可能在活體內作為一個局部刺激因子，參與炎癥反應。
- 影響行為和自主功能：CRF參與應對壓力的行為反應，獨立于HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺軸）。
- 其他生理功能：CRF還可能影響心血管系統、成癮行為、炎癥反應等。
CRF2R結合配體UCN1~3，能夠發揮多種不同的生理功能：
- 增加子宮肌層收縮，誘發分娩：這種作用尤其在孕34周前的早產孕婦中表現明顯，孕母血中UCN水平顯著高于足月分娩的孕婦。
- 保護心血管：UCN在心血管系統中有多種作用，包括在心力衰竭和缺血情況下顯示了治療潛力。
這些功能使得CRFR在維持機體內環境穩定和適應外界環境變化中發揮著至關重要的作用。
CRFR相關藥物研發
焦慮、抑郁等情緒疾病是當今社會面臨的重要健康問題，這類疾病不僅影響個體的心理健康，還可能引起生理功能的紊亂。CRFR1和CRFR2在調節情緒方面發揮著關鍵作用，因此，針對這兩種受體的靶向藥物在治療焦慮、抑郁和壓力等相關疾病中具有巨大的潛力和應用價值。此外，CRF1R和CRF2R還與應激引發的功能性腸胃病密切相關。下圖展示了在病理狀態下（如應激、焦慮、抑郁和腦損傷），CRFR激動劑與拮抗劑對大腦不同區域的影響。
目前，由于情緒疾病的復雜性和多樣性，現有的治療手段和方法仍存在諸多局限性。然而，隨著對這類疾病認識的不斷深入，未來將逐步開發出更多有針對性的藥物。下圖展示了當前與CRF受體相關的藥物及其作用靶點。
格寧生物相關實驗
參考文獻
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- 劉笑孝, 馬士鳳, 張聰, 等. 促腎上腺皮質激素釋放因子1型受體拮抗劑：21－羥化酶缺陷癥治療新曙光 [J] . 中華實用兒科臨床雜志, 2023, 38(4) : 313-317. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20211207-01438.
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