偶聯藥物新技術ATC的免疫機制及在腫瘤治療中的應用前景
原創：莫名 來源：醫藥魔方Pro
2月25日，最新發表在Nature Cancer雜志上的一項研究中，來自德克薩斯大學MD Anderson癌癥中心的科學家們開發出了一種新型的抗體-毒素偶聯物（antibody-toxin conjugate, ATC），用以刺激免疫系統來根除腫瘤。ATC技術結合了ADC及免疫療法，有望為癌癥患者帶來新的治療選擇。
來源：Nature Cancer過去幾年，ADC藥物研發取得重大突破，成為新藥研發領域最熱門的賽道。ADC由單抗、有效載荷和連接子組成，這種設計結合了抗體的特異性（靶向癌細胞表達的特定蛋白）和有效載荷（通常是化療藥物）的高細胞毒性。共同領導這項新研究的Wen Jiang博士表示，ATC的不同之處在于它不是直接殺死癌細胞。
Wen Jiang, M.D., Ph.D., associate professor of Radiation Oncology（來源：MD Anderson癌癥中心）
許多實體腫瘤在其表面表達CD47蛋白，向身體的免疫系統發出 “別吃我”的信號，以逃避免疫檢測和攻擊。在該研究中，ACT的抗體部分靶向CD47，遞送一種細菌毒素（listeriolysin O, LLO）。
CD47抗體與LLO的偶聯與純化（來源：Nature Cancer）簡單來說，CD47抗體與癌細胞結合，使癌細胞能夠被體內的免疫細胞（巨噬細胞）“吃掉”。一旦免疫細胞吞噬了腫瘤，細菌毒素即釋放，激活，并創建一個通路，使得腫瘤的DNA和蛋白片段不被破壞，以幫助免疫細胞更好地建立抗腫瘤防御（LLO釋放和激活后，會在吞噬溶酶體膜上形成孔，增強腫瘤衍生肽的抗原交叉呈遞，激活胞質免疫傳感器）。
CD47-LLO在體內驅動腫瘤抗原驅動的T細胞反應（來源：Nature Cancer）在乳腺癌和黑色素瘤的臨床前模型中，ACT技術（CD47–LLO）顯示出多種益處。通過教育免疫系統識別癌細胞的獨特特征，ATC技術在觸發抗腫瘤免疫反應方面更有效。CD47–LLO可顯著抑制局部和轉移性乳腺癌和黑色素瘤的生長，作為單一療法或與檢查點阻斷療法聯合使用，能夠顯著改善模型動物的生存。
CD47-LLO驅動系統性抗腫瘤免疫抑制乳腺癌轉移（來源：Nature Cancer）
值得一提的是，通過ATC治療誘導產生的T細胞在兩個月后仍然存在，表明這種療法有望預防腫瘤復發。
這些結果表明，設計ATC來促進腫瘤細胞的免疫識別是治療多種癌癥的一種有希望的策略。
研究人員表示，ATC療法也有可能與傳統療法結合，特別是放射性療法。許多實體瘤響應放療的一個變化是，試圖用一些蛋白來保護自己，包括CD47。CD47的上調會使它們更容易受到ATC藥物的影響。
據悉，研究團隊已經在開發靶向其它腫瘤特異性受體的ATC藥物，他們的目標是在未來3-5年內將首個藥物推向臨床試驗。
參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/s43018-025-00919-0
[2]https://www.mdanderson.org/newsroom
