EGFRvIII兔單克隆抗體結構與作用機制介紹
CST公司剛出的EGF ReceptorvIII (D6T2Q) XP Rabbit mAb #64952，是目前唯一的商品化的EGFRvIII兔單克隆抗體。在IHC和IF應用上具有非常好的特異性，而且具有很高的性價比。具體訂購聯系一級代理商 優寧維
那么 膠質母細胞瘤（glioblastoma）是神馬東西？它是成人中最常見的原發性腦部腫瘤，在所有腦腫瘤中是發病率第一位的惡性腫瘤。該病有何特點？該病極難治療，患者平均存活時間非常短，病死率極其高，現有的治療方法，療效不夠突出且損 EGFRvIII兔單克隆抗體 傷大腦。因此，急需更加特異且有效的療法來選擇性的靶向治療。
那么 膠質母細胞瘤（glioblastoma）是神馬東西？它是成人中最常見的原發性腦部腫瘤，在所有腦腫瘤中是發病率第一位的惡性腫瘤。該病有何特點？該病極難治療，患者平均存活時間非常短，病死率極其高，現有的治療方法，療效不夠突出且損 EGFRvIII兔單克隆抗體 傷大腦。因此，急需更加特異且有效的療法來選擇性的靶向治療。
那，EGFRvIII與之又有什么關系呢？
圖1. EGFRvIII結構示意圖
相較于繼發性GBM（一般從低級別的前體進展而來），原發性GBM經常會有EGFR突變。這也是臨床上該類疾病最常見的類型，而且一項流行病學的調查顯示高達95%的病例為原發性GBM。
近期研究人員對251例原發性GBM進行了完整的外顯子組測序及DNA拷貝數分析，這提供了相應的受體酪氨酸激酶遺傳改變的全局式概覽。研究結果顯示67.3%的GBM存在RTK的遺傳變異，而且57.4%的GBM存在EGFR變異。
此外，其它的研究發現50%具有EGFR擴增的患者同時具有EGFRvIII突變。大約20-30%的GBM具有EGFRvIII突變。一項臨床研究的回顧性分析顯示，在40個存在EGFR擴增的病人中，那些表達EGFRvIII的患者的生存期（0.839年）顯著少于不表達的患者（1.374年，p=0.0031）。
目前已有多個針對該突變的藥物進入臨床試驗，而且今年上半年Celldex公司的Rindopepimut 獲得了FDA突破性療法認定，獲準治療EGFRvIII陽性的GBM。
圖2. 原發性GBM中的受體酪氨酸激酶的遺傳變異
正由于EGFRvIII常與野生型EGFR共表達，尤其是在EGFR過表達的腫瘤里，這就使理解其在腫瘤發生中的作用更加困難。
已有研究發現，轉化是發生在胞內的，而且EGFRvIII的磷酸化及增加下游STAT的信號傳導依賴于EGFR。也有證據顯示GBM中EGFRvIII內化并與STAT3形成致癌復合物。轉染EGFRvIII的GBM細胞系較含有野生型EGFR的細胞系具有明顯的生長優勢。這種變化被認為是由于增殖率提高而凋亡減少導致的。若干信號通路如PI3K/Akt，Ras/Raf/MAPK，STAT3及NFkB參與了EGFRvIII的促癌作用（圖4）。
與EGFR信號類似，EGFRvIII也能激活RTK/RAS/PI3K通路。這樣會提高磷酸化的AKT水平，同時減少P27含量。近期的研究發現，EGFRvIII可以激活mTORC2，然后導致NFkB通路的激活以及對化療的耐受。同樣EGFRvIII選擇性的激活PI3K/Akt通路也被認為介導了EGFRvIII陽性的GBM對放療的耐受。若干研究顯示EGFRvIII還與Src家族的激酶一同促進GBM的致癌性。EGFRvIII的表達會導致受體激活性的磷酸化發生，然后其與Src及Tyn結合作用后，導致腫瘤生長和遷移。VEGFvIII促進GBM還體現在其促進了腫瘤的血管新生。
多個研究顯示，GBM細胞里轉染EGFRvIII可以增加IL-8 的水平。最近的研究還發現，EGFRVIII可誘導SOX9和FOXG1的表達，并通過重塑轉錄因子網絡以及表觀遺傳基因組方面來促進腫瘤的發生。
圖3. EGFRvIII的下游信號通路
簡單形象的說：EGFR是一類細胞的指揮兵，負責調控細胞的正常生長，若指揮調控出了岔子即信號調控紊亂，便會導致多種腫瘤的發生。EGFR負責調控的細胞是上皮起源組織中的細胞。
但EGFR有些乖張，其有眾多突變形式，最常見的胞外區域的突變是EGFRvIII。它主要是厭煩背負基因太沉重便甩掉了一些，即在編碼區域的外顯子2—7之間移去了801個堿基，較野生型在胞外區域少了267個氨基酸，從而在外顯子1和8之間產生了融合區域以及一個新的甘氨酸殘基（圖1），這是一個腫瘤特異的框內缺失突變。與野生型相比，EGFRvIII不依賴于配體，是組成型激活的。該突變在多種癌癥中（如乳腺癌，肺癌，頭頸癌等）都有發現，但在母細胞膠質瘤中最為常見。 圖1. EGFRvIII結構示意圖
膠質母細胞瘤與EGFRvIII
近期研究人員對251例原發性GBM進行了完整的外顯子組測序及DNA拷貝數分析，這提供了相應的受體酪氨酸激酶遺傳改變的全局式概覽。研究結果顯示67.3%的GBM存在RTK的遺傳變異，而且57.4%的GBM存在EGFR變異。
此外，其它的研究發現50%具有EGFR擴增的患者同時具有EGFRvIII突變。大約20-30%的GBM具有EGFRvIII突變。一項臨床研究的回顧性分析顯示，在40個存在EGFR擴增的病人中，那些表達EGFRvIII的患者的生存期（0.839年）顯著少于不表達的患者（1.374年，p=0.0031）。
目前已有多個針對該突變的藥物進入臨床試驗，而且今年上半年Celldex公司的Rindopepimut 獲得了FDA突破性療法認定，獲準治療EGFRvIII陽性的GBM。
圖2. 原發性GBM中的受體酪氨酸激酶的遺傳變異
EGFRvIII信號通路
已有研究發現，轉化是發生在胞內的，而且EGFRvIII的磷酸化及增加下游STAT的信號傳導依賴于EGFR。也有證據顯示GBM中EGFRvIII內化并與STAT3形成致癌復合物。轉染EGFRvIII的GBM細胞系較含有野生型EGFR的細胞系具有明顯的生長優勢。這種變化被認為是由于增殖率提高而凋亡減少導致的。若干信號通路如PI3K/Akt，Ras/Raf/MAPK，STAT3及NFkB參與了EGFRvIII的促癌作用（圖4）。
與EGFR信號類似，EGFRvIII也能激活RTK/RAS/PI3K通路。這樣會提高磷酸化的AKT水平，同時減少P27含量。近期的研究發現，EGFRvIII可以激活mTORC2，然后導致NFkB通路的激活以及對化療的耐受。同樣EGFRvIII選擇性的激活PI3K/Akt通路也被認為介導了EGFRvIII陽性的GBM對放療的耐受。若干研究顯示EGFRvIII還與Src家族的激酶一同促進GBM的致癌性。EGFRvIII的表達會導致受體激活性的磷酸化發生，然后其與Src及Tyn結合作用后，導致腫瘤生長和遷移。VEGFvIII促進GBM還體現在其促進了腫瘤的血管新生。
多個研究顯示，GBM細胞里轉染EGFRvIII可以增加IL-8 的水平。最近的研究還發現，EGFRVIII可誘導SOX9和FOXG1的表達，并通過重塑轉錄因子網絡以及表觀遺傳基因組方面來促進腫瘤的發生。
圖3. EGFRvIII的下游信號通路
參考文獻：
1. Current Therapeutic Advances Targeting EGFR and EGFRvIII inGlioblastoma. Front Oncol. 2015 Jan 29;5:5.
2. EGFR phosphorylates tumor-derived EGFRvIII driving STAT3/5 andprogression in glioblastoma. Cancer Cell. 2013 Oct 14;24(4):438-49.
3. EGFR Mutation Promotes Glioblastoma through Epigenome andTranscription Factor Network Remodeling. Mol Cell. 2015 Oct 15;60(2):307-18.
4. Heterogeneity of epidermal growth factor receptor signalling networksin glioblastoma. Nat Rev Cancer. 2015 May;15(5):302-10.
5. Rindopepimut: an evidence-based review of its therapeutic potential inthe treatment of EGFRvIII-positive glioblastoma. Core Evid. 2012;7:93-103.
6. The epidermal growth factor receptor variantIII (EGFRvIII): where wild things are altered. FEBS J. 2013Nov;280(21):5350-70.
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