1. 項目說明
    

采用分子對接技術研究化合物1與受體PARP1的結合模式（圖1）。
   
2.計算方法

從RCSB Protein Data Bank（http://www.rcsb.org）下載PARP1的X-ray晶體結構（PDB 編號：4RV6，分辨率：3.19 Å），以第一個構象作為受體結構。
 
[1].采用UCSF Chimera軟件建立化合物1的三維結構，并進行能量優化。
 
[2，3].采用Dock Prep模塊添加氫原子，并分別添加AMBER ff14SB力場和AM1-BCC電荷。采用Chimera中的DMS工具以半徑為1.4 Å的探針生成受體的分子表面。
 
[4，5].X-ray晶體結構顯示有1個合理的結合位點，對于該結合位點，使用sphgen模塊生成圍繞活性位點的球狀集合（Spheres），使用Grid模塊生成Grid文件，該文件用于基于Grid的能量打分評價。采用DOCK6.7程序進行半柔性對接（semi-flexible docking），生成10000個不同的構象取向（orientation）以及獲得配體分子與結合位點的靜電和范德華相互作用，并由此計算得到Grid打分。通過聚類分析（RMSD 閾值為2.0Å），得到打分最佳的構象。
 
[6].最后，采用PyMOL生成圖片。
 
3.計算結果

A.結合構象打分
 
采用DOCK6.7程序預測化合物1在PARP1中的結合模式，保留最多20個結合構象。計算結果表明，結合位點均有多個對接構象，其打分情況如下（表1）。根據打分和結合模式選取第二個對接構象進行結合模式分析。

表1.化合物1與受體PARP1的對接打分（單位：kcal/mol） 

Compound	Pose	Grid Score	Grid_vdw	Grid_es	Int_energy
AG14361	1	-58.413887	-57.743397	-0.670492	6.865056
	2	-55.357056	-53.782494	-1.574563	5.41468
	3	-55.327587	-55.685509	0.35792	5.660656

B.結合模式分析
 
化合物1七元環上的酰胺羰基氧原子與氨基酸殘基Ser904和His862形成氫鍵相互作用；同時，酰胺氮原子與Gly863形成了3.33 Å的氫鍵相互作用。這為化合物的結合錨定了方向并提供了一定的靜電力貢獻（Grid_es = -1.574563 kcal/mol）。
 
苯并咪唑的兩個環與Tyr90之間形成P型π-π堆積作用，芳環中心距離分別為4.21 Å和4.93 Å；側鏈苯環與Tyr896之間形成T型π-π堆積作用，芳環中心距離為5.47 Å。同時，化合物還與殘基Tyr889、Tyr896、Tyr907和Glu998之間形成疏水作用，疏水作用和π-π堆積作用為化合物提供了強大的范德華力（Grid_vdw = -53.78 kcal/mol）。
 
綜上，化合物1與蛋白PARP1的相互作用以π-π堆積和疏水作用為主，并通過氫鍵作用鎖定結合取向。
 
 
 
參考文獻：
[1].Pettersen EF, Goddard TD, Huang CC, Couch GS, Greenblatt DM, Meng EC, and Ferrin TE.Ucsf chimera–a visualization system for exploratory research and analysis.J Comput Chem,25(13):1605–12, 2004.
 
[2].Araz Jakalian,Bruce L.Bush,David B.Jack, and Christopher I.Bayly.Fast,efficient generationof high-quality atomic charges.am1-bcc model: I. method.Journal of Computational Chemistry,21(2):132–146, January 2000.
 
[3].Araz Jakalian, David B.Jack, and Christopher I. Bayly. Fast, efficient generation of high-quality atomic charges. am1-bcc model: I.parameterization and validation Journal of Computational
Chemistry,23(16):1623–1641, December 2002.
 
[4].P.Therese Lang,Scott R.Brozell,Sudipto Mukherjee,Eric F.Pettersen,Elaine C.Meng,Veena Thomas,Robert C.Rizzo,David A.Case, Thomas L.James James,and Irwin D.Kuntz.Dock 6:Combining techniques to model rna-small molecule complexes.RNA,5(6):1–12，December 2009.
 
[5].Sudipto Mukherjee, Trent E. Balius, and Robert C. Rizzo. Docking validation resources: Protein family and ligand flexibility experiments. Journal of Chemical Information and Modeling, 50(11):1986–2000, October 2010.
 
[6].Schrödinger,LLC.The PyMOL molecular graphics system, version 1.8,2015.
 
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