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A:有沒有關于主流對接軟件的橫評的綜述啊，我看很多CNS級別的文章也在引用autodock還有vina，對接的準確與否一般是怎么定義的呢?

殷賦科技:這樣的文章(文獻)有很多，到pubmed搜一下就有了。之前群里有人發了一篇文章，說到vina的準確率比dock6高。我對此持懷疑態度。我只憑經驗判斷，沒有重現過人家的結果，也沒有去仔細研究人家的研究過程。

有兩個方面，我認為dock6更好：

1、做過不少體系，dock6的結果更接近晶體構象或者能夠解釋實驗現象，而vina則不太行。比如，我以前在做教程的時候，同一個PDB蛋白用dock6只產出少量(經常是一兩個)pose結果，且第一個(也就是打分最好的)結果與實驗晶體結構非常一致，而用vina則產生很多結果，沒有一個好的。當然，并不是說vina對所有體系都沒有好結果，只是我自己做的多了，漸漸發現dock6明顯更可靠。這個比那些測評更實際。

2、dock6的打分與實驗活性的相關性能夠達到0.9，vina做不到，可能也就0.5。

 

A:0.9?這么高，可以啊，有文章發表這個結果嗎?

殷賦科技:少量化合物可以做到。

 

A:我查的都比較老了，有一篇13年的橫評，還有一篇比較新的18年JCIM的綜述里我沒有dock6。文章里gold的結果是比較好的，我不知道是不是dock6有別的名字。

B:我也用過autodock，個人也覺得精度不太高。。。

殷賦科技:dock6通常寫作DOCK6或者UCSF DOCK6，以下只是最近做的結果。我做的這個結果并非一帆風順，而是在研究結合模式和猜測機理解釋實驗現象的情況下反復調試出來的。它不光是打分數據好看，而且能夠完美解釋現象。就差客戶做實驗驗證了。

殷賦科技:你這篇文獻沒有dock6。另外，這是虛擬篩選，跟結合模式預測有些不同。雖然都是對接，但是處理方式不同。虛擬篩選是對大量化合物進行對接，那么，這些化合物能否精細處理，結構有沒問題，這是個問題。然后，對接結果只輸出一個構象(pose)，但我們知道，對接結果中第一個結果未必就是最好的。

我說dock6更準確，指的是它在預測化合物的結合模式與結合力上更好。但結合模式不對，也能在虛擬篩選上獲得不錯的成績。所以這兩者是有區別的。

 

C:請問下打分和實驗結果的相關性是怎么做的呢?

殷賦科技:將對接打分(比如Grid Score)和實驗活性(比如，pIC50)做直線回歸。

 

A:結合模式大部分不都是通過人為去判定的嗎？一般輸出多個pose，根據聚類和預測的機理去選擇合適的構象。

對接本身大部分用的是晶體結構，也不考慮溶劑化效應，本身粗糙的模型做精細化的考慮是不是效果也有限啊。

 

殷賦科技:對啊，這就有意思了。

1、因為涉及到人的判斷，需要參考更多信息(最好是實驗方面的)，所以，不能完全相信文獻的測評結果;

2、效果肯定是不能非常精確，但定性判斷結合模式就足夠了，而定量方面，也不要要求太高，通過回歸分析，就能避免系統性錯誤，其他的錯誤也只好承認無能為力。

 

沒有考慮溶劑化效應所帶來的不準確，是可以通過回歸擬合來消除一部分的。

對于結合模式預測來說，正確或接近正確的結合模式是第一位，其次是結合力，如果想要更準確的結合力，用分子動力學+MM/PBSA，或者FEP、QM/MM。

 

A:請問小分子化合物的氮原子的質子化狀態跟哪個參數有關系呀？

B:pKa，這個東西不需要預測，只需要去查與你化合物片段最接近化合物的實驗pKa就可以。有很多預測軟件，商業化學信息學軟件：ChemAxon，ACDLABS/pKa, OpenEye/pKa prospector，還有Moldiscovery的pKa預測。自己愿意折騰，用QM方法計算也可以。

 

A:sybyl里配體準備和優化那塊有相關的嗎，我是做配體準備和優化然后疊合做3DQSAR，需要考慮質子化狀態嗎？

B:可能不會影響模型的統計學指標(Q^2/R^2), 但是會影響對QSAR的解讀。

 

A:請問QSAR的話sybyl里沒有跟質子化狀態相關的參數是嗎?只能用預測軟件是嗎?

B:ZINC可以根據靶標的特點，下載不同pH范圍進行離子化狀態預處理好的3D結構。如果虛擬篩選。不想自己處理，直接在ZINC上下載就好了。ZINC可以根據你需要的化學空間位置來下載。

 

A:恩恩，做構效關系用的是特定的一系列化合物還能這么做了嗎？

B:QSAR，如果是一類化合物，知道一個就知道全部。免費的pKa查詢：http://chemlab.sioc.ac.cn/pKapred/index.php。

pKa的文獻非常多，找一個結構跟你需要的知道那個差不多的化合物，看看實驗值是多少，直接套用這個就可以。

 

A:請問利用Gromacs來跑分子動力學，除了用CGenFF 來生成小分子的拓撲結構，還有什么在線網站可以生成小分子的拓撲結構文件?

B:http://chemlove.gitlab.io/creat-topol-file-in-gmx/。

C:請教各位一個問題，你們知道有什么預測藥物在體內的代謝產物的預測軟件或者webserves嗎?

D:admet predictor。

E:請問做小分子ADMET預測，用什么軟件比較好?有沒有免費的，或者便宜一點的?

F:DS可以做ADMET預測啊。

G:怎么用gaussian怎么算自由能，熵變，焓變?

H:簡單來說就是ZPE+△G (H)+£e，熱力學校正+單點能就是G(T)，可以在低級別下計算校正量，在高精度下算電子能，最有性價比的方法。

I:怎么可以實現批量講sdf文件轉化成mol2文件。

J: Python split。

K:格式轉化，試試openbabel。

 

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