帶你看文獻，只做純干貨
文獻精讀第47期

孤獨癥譜系障礙，也叫自閉癥譜系障礙（Autism spectrum disorder, ASD)，是一組以社交障礙為特征的神經發育障礙性疾病，其核心特征為溝通和社交障礙、重復或者受限的感覺運動行為。除此之外，ASD患者還可能出現發育遲緩、智力障礙、焦慮、抑郁以及胃腸道和免疫疾病。據估計，ASD影響了1-2%的兒童，對全球構成了巨大的社會和經濟挑戰。ASD的病因十分復雜，遺傳、產前、圍產期以及環境等因素都有可能促進了ASD的發生，其發病與突觸功能、催產素活性、免疫穩態、染色質修飾和線粒體功能等多個生物學途徑有關。復雜的病因導致ASD呈現出多變的臨床表型，作為一種高度異質性的神經發育障礙，ASD的治療發展極具挑戰性。因此，進一步了解ASD的發病機制對于開發新的治療策略至關重要。

2023年1月2日，四川大學賈大/張小虎/莫顯明以及首都醫科大學李巍團隊共同在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上發表題為“SCGN deficiency is a risk factor for autism spectrum disorder”的文章。在該研究中，作者通過對ASD原發病例進行測序，檢測到SCGN (Secretagogin,促分泌素)可能是ASD的一個風險基因。隨后利用斑馬魚和小鼠模型，作者證實了SCGN基因缺陷可通過擾亂炎癥反應和大腦中的催產素信號而導致ASD行為。用抗炎藥物和催產素類似物進行治療可以糾正SCGN缺失動物的ASD行為。該研究不僅發現了一個新的ASD風險基因，并且提出了干預措施，在ASD的治療中具有潛在適用性。
 

據估計，74~93%的ASD風險是可遺傳的，目前已發現的ASD風險基因超過1000個，然而這些基因的病理機制仍未完全闡明。SCGN是一種突觸傳遞的調節因子，在體內多個內分泌器官中表達，包括胰腺、胃腸道、甲狀腺、腎上腺髓質、腎上腺等。在人類大腦中，SCGN在海馬和小腦中高表達，能夠介導多種蛋白的分泌，如促腎上腺皮質激素釋放激素等。SCGN的缺乏與多種疾病的發病機制相關，包括糖尿病、精神分裂癥和神經病變等。然而，SCGN在神經系統中的分子功能及其與神經系統疾病的關系仍不清楚。

為了識別潛在的ASD風險基因，作者對ASD原發病例及其父母進行了全外顯子組測序。在168例原發病例中，有兩名男童被檢測到存在不同的SCGN雜合突變，盡管這兩名男童的母親同樣攜帶SCGN突變，但是并沒有明顯的ASD癥狀。因此，SCGN突變可能是主要影響男性的ASD危險因素。
 

圖1. ASD原發病例中檢測到的SCGN不同突變

為了確定SCGN在神經元發育和社交行為中的作用，作者利用CRISPR/Cas9基因編輯技術分別構建了SCGN缺陷的斑馬魚和小鼠模型。SCGN缺陷(包括scgn^+/−和scgn^−/−)能夠導致斑馬魚出現ASD樣行為，包括社交互動和社交新奇行為的損害。并且作者觀察到，SCGN缺陷損害了斑馬魚的大腦發育，導致斑馬魚胚胎小頭畸形和嚴重發育遲緩的比例升高、眼長和眼間距變小。通過對神經元進行標記，作者還發現SCGN缺陷會導致斑馬魚胚胎早期大腦神經元的比例顯著降低，尤其是在中腦中；進一步的細胞增殖/凋亡實驗顯示，SCGN缺陷導致斑馬魚胚胎大腦細胞增殖水平顯著降低。
 

圖2. SCGN缺陷損害了斑馬魚的社交互動和社交新奇行為

為了確定SCGN缺陷如何導致ASD，作者對斑馬魚大腦和小鼠下丘腦的基因表達進行了檢測分析，結果顯示，SCGN缺陷使得大腦中免疫調節信號更加富集，包括炎性和先天免疫反應信號，并會破壞催產素信號傳導和神經活性配體-受體相互作用通路。通過對原發病例血清進行檢測，作者觀察到上述兩例SCGN突變病例血清中催產素的含量明顯低于正常水平，而其他未突變的ASD病例血清中催產素含量則并無明顯變化。這表明SCGN突變可能會對血清催產素水平產生負面影響，強調了獨特的途徑可以導致ASD，以及考慮對ASD進行個性化治療的重要性。重要的是，作者在隨后利用催產素和抗炎藥物對斑馬魚和小鼠模型進行治療后，動物身上由SCGN缺陷引起的ASD相關損害得到了明顯的緩解。
 

圖3.催產素治療明顯緩解了SCGN缺陷小鼠的ASD樣行為

綜上，該研究證明SCGN缺陷通過異常的炎癥反應和失調的激素分泌導致了ASD癥狀，抗炎藥物和催產素類似物能夠糾正SCGN缺陷動物的ASD樣行為，提示催產素和抗炎癥藥物在SCGN缺乏個體中的潛在應用，該研究將有助于開發個性化治療，并拓寬目前有限的ASD治療干預方案。
 

研究方法亮點

這項工作揭示了SCGN缺陷引發ASD癥狀的作用機制。研究用到了腦立體定位手術、行為學評估、免疫組化以及細胞分子檢測等實驗技術。瑞沃德深耕生命科學研究領域20年，一直致力于為客戶提供可信賴的解決方案和服務。在該研究中，研究人員采用了瑞沃德公司生產的腦立體定位注射系統，為實驗的順利開展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供的該研究所涉及的行為學評估、免疫組化以及細胞分子檢測等實驗的完整解決方案。截至目前，瑞沃德產品及服務覆蓋海內外100多個國家和地區，客戶涵蓋全球700+醫院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人員發表SCI文章14500+，獲得行業廣泛認可。