動機行為也稱為趨利避害行為，中腦邊緣多巴胺系統對于調控動機行為至關重要。該系統的功能紊亂與多種情緒障礙疾病相關，比如：抑郁癥、成癮和精神分裂癥等。動機行為主要受內在需求、情緒狀態和環境刺激共同驅動。然而外界刺激是如何將信息傳遞給腹側被蓋區的多巴胺能神經元并影響了動機行為，一直是神經科學領域的重要科學問題。楊鴻斌博士一直聚焦于解碼不同動機行為的神經環路調控機制，比如解析了“獎賞信息”是如何在伏隔核和VTA多巴胺神經元之間被精確傳遞；疼痛是如何通過臂旁核-黑質環路抑制VTA多巴胺神經亞群編碼負性情緒行為；腦干被蓋區抑制性神經環路參與調控先天性恐懼樣的負性情緒行為等。不愉悅的感覺刺激會導致伏隔核相關亞區多巴胺釋放降低和增加厭惡反應。腦干被蓋區的GABA神經元響應多種不同的厭惡性刺激，但LDT GABA能神經元是否是通過作用中腦邊緣多巴胺系統來編碼負性情緒行為？以及調控的方式又是如何？目前還不清楚。

近日，浙江大學腦與腦機融合前沿科學中心、浙江大學醫學院附屬精神衛生中心和良渚實驗室楊鴻斌研究員團隊在神經科學期刊《Neuron》上在線發表題為“Dopamine Release and Negative Valence Gated by Inhibitory Neurons in the Laterodorsal Tegmental Nucleus”的研究論文，該工作在前期工作的基礎上，進一步揭示LDT的兩群具有特異性標記物的GABA能神經元通過不同的神經環路參與調控中腦邊緣多巴胺系統和動機行為。LDT Reelin陽性的長投射神經元可通過直接抑制VTA 多巴胺神經元導致厭惡行為； Sst陽性的中間神經元會通過去抑制機制，影響下丘腦興奮性神經元，間接的調控中腦邊緣多巴胺系統和相應動機行為。

一、LDT GABA神經元雙向響應獎賞及厭惡刺激

研究人員首先應用光纖鈣成像記錄技術檢測LDT GABA神經元響應不同刺激的情況（圖1A），結果顯示LDT GABA神經元響應厭惡性刺激時被激活而響應獎賞性刺激時被抑制（圖1B）。鑒于光纖記錄法只能檢測群體神經元活動，為了進一步觀測單個神經元的活動情況，研究人員又應用了雙光子或微型鈣成像技術（圖1C），結果提示當給予電擊及吹氣刺激時，大部分LDT GABA神經元被激活（圖1D）。

圖1. LDT GABA神經元對各種不愉快的刺激作出反應

二、激活LDT GABA神經元直接抑制VTA DA神經元并編碼厭惡

團隊應用膜片鉗技術驗證了LDT GABA神經元直接抑制投向NAClat的VTA DA神經元。通過光遺傳學技術激活LDT GABA神經元后，光纖記錄發現NAclat DA釋放下降，并實時條件性位置偏好實驗提示小鼠厭惡給光側（圖2）。

圖2. LDT GABA神經元直接抑制側側VTA DA神經元并編碼厭惡

三、投射VTA的LDT GABA神經元表達Reelin

團隊結合逆行和順行示蹤技術發現Sst陽性的LDT GABA中間神經元很少投射到VTA（圖3 A-C）。通過結合逆行示蹤技術和免疫熒光染色發現大部分投射VTA的GABA能神經元表達Reelin。

圖3. 遠程投射VTA的LDT GABA神經元表達Reelin

四、抑制LDT GABA神經元間接抑制VTA DA神經元

團隊通過光遺傳技術抑制LDT GABA神經元同樣出現NAclat DA釋放下降。當化學遺傳抑制LDT GABA 神經元后von Frey測痛實驗顯示疼痛閾值顯著下降，在NAclat給予D1激動劑（SKF81297）之后疼痛閾值上調。而在條件性位置偏好實驗中當化學遺傳抑制LDT GABA 神經元后小鼠顯示厭惡給CNO側（圖4）。通過膜片鉗技術驗證抑制LDT GABA神經元去抑制下丘腦興奮性神經元（圖5）。

圖4.LDTGABA神經元的抑制降低了NAcLat中DA的釋放

圖5. LDTG ABA神經元抑制通過局部減少到下丘腦細胞的興奮驅動以減少NAc DA釋放

本研究鑒定了LDT存在兩群表達特異性分子標記物的抑制性神經元，即表達Sst的神經元通過下丘腦途徑抑制VTA的多巴胺神經元，而表達reelin的神經元直接抑制VTA的多巴胺神經元。目前有Sst-Cre小鼠品系，本研究可以直接研究LDT的Sst陽性神經元的功能，但是由于缺少Reelin-Cre小鼠品系，本研究無法特異性操控LDT的Reelin陽性神經元。因此LDT的Reelin陽性神經元的功能有待于進一步探索。

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