miRNA的發現合成與應用及人工智能助力藥物篩選
Big News！(激動！跺腳腳的那種) 10 月已至，備受矚目的諾貝爾獎陸續揭曉中，三大獎項已公布，小 M 不得不說，今年的諾獎，真的很有料！快來看看今年的諾貝爾獎花落誰家？
01
2024 諾貝爾生理學或醫學獎
2024 年諾貝爾生理學或醫學獎：發現 microRNA 及其在轉錄后基因調控中的作用。
10 月 7 日，瑞典卡羅琳斯卡醫學院宣布，2024 年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國科學家 Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 以表彰他們發現了 microRNA (miRNA，微小 RNA) 及其在基因調控中的作用。
圖 1. 2024 年諾貝爾生理學或醫學獎[1]。
右圖：加里•魯文于 1952 年出生在美國加利福尼亞州伯克利。他在 1982 年從哈佛大學獲得博士學位。1982 年至 1985 年，他是麻省理工學院（MIT）的博士后研究員。1985 年，他成為馬薩諸塞總醫院和哈佛醫學院的高級研究員，目前是遺傳學教授。
長久以來，人們一直認為遺傳信息是通過 DNA 轉錄為 mRNA， mRNA 再被翻譯為蛋白質。然而，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 的發現表明 RNA 除了可以負責編碼蛋白質，還存在非編碼 RNA (non-coding RNA, ncRNA) 發揮調控基因的功能。
miRNA 的發現
1993 年，Victor Ambros 在研究秀麗隱桿線蟲時發現了一種名為 lin-4 的基因，該基因表達一種極短的 RNA 分子，并且不表達蛋白質。這個來自 lin-4 的小 RNA 似乎負調控 lin-14 蛋白的表達水平。此后，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 進一步發現 lin-4 miRNA 通過結合 lin-14 mRNA 中的互補序列來阻斷 lin-14 蛋白的表達[2]。
圖 2. miRNA 的發現[3]。
A. 秀麗隱桿線蟲是了解細胞發育的模式生物。B. Ambros 和 Ruvkun 研究了 lin-4 和 lin-14 突變體。C. Ambros 發現 lin-4 基因編碼一種 miRNA。Ruvkun 克隆了 lin-14 基因，發現 lin-4 miRNA 序列與 lin-14 mRNA 序列互補配對。盡管這一發現具有極大突破性，揭示了基因調控的新機制。但這一發現在當時的科學界并沒有引起太多關注。
直到 2000 年，Gary Ruvkun 發現了另一種廣泛存在于人類和許多其他物種中的 let-7 基因[4]。這一發現證明了 miRNA 的存在范圍遠超秀麗隱桿線蟲。研究者們開始意識到 miRNA 調控基因表達的機制在各類生物中的普遍性和重要性。
let-7 基因的發現引起了研究者們極大的興趣，激勵了全球范圍內的科學家們開展相關研究。此后數年，數百種不同的 miRNA 被鑒定出來。鑒于 miRNA 的迅速發現以及功能的闡明，來自 Sanger 研究所的科學家們在 2002 年開發了 microRNA Registry，后更名為 miRBase。這個數據庫的建立為 miRNA 的研究提供了規范和方便，使得研究人員能夠輕松獲取關于已知 miRNA 的全面信息，包括其序列、來源和功能等。
miRNA: 合成與應用
除了鑒定出新的 miRNA 之外，研發人員還闡明了 miRNA 是如何產生并結合 mRNA 從而導致蛋白質合成的抑制或 mRNA 的降解的機制。當然，小 M 本期不再贅述，(詳見往期推文：miRNA -- 觸發 RNA 干擾，讓基因 “沉默”)。
有意思的是，由于 miRNA 的低互補性， miRNA 常常與靶基因不完全配對，所以，它們可同時調控多個靶基因的表達[5]。越來越多的證據表明 miRNA 失調與癌癥、糖尿病以及心血管疾病等多種人類疾病相關。例如，Let-7 的缺失在多種癌癥中具有致病作用[6]。在肌細胞纖維化過程中 miR-21 顯著上調，并導致心肌肥大[7]。
目前人們正在嘗試開發靶向 miRNA 的寡核苷酸藥物，例如用于常染色體顯性多囊腎病 (ADPKD) 治療的 RGLS4326 (抑制 miR-17 功能)、用于 HCV 治療的 Miravirsen (抑制 miR-122 功能) 以及用于 B 細胞淋巴瘤治療的 Cobomarsen (抑制 miR-155 功能) 等。
miRNA 相關產品：
為了方便廣大科研工作者開展 miRNA 功能研究，MedChemExpress (MCE) 根據 miRBase 數據庫中人、小鼠、大鼠的成熟 miRNA 序列自主設計開發了一系列研究 miRNA 功能的工具：miRNA mimics，miRNA inhibitors，miRNA agomirs 和 miRNA antagomirs。目前這些 miRNA 相關產品享 65 折促銷活動，歡迎廣大客戶咨詢 miRNA 相關定制服務。
02
2024 諾貝爾物理學獎
2024 年諾貝爾物理學：因推動利用人工神經網絡進行機器學習的基礎性發現和發明。
對于今年諾貝爾物理學獎頒發給“機器學習領域的專家”，學術界沸騰了，就連本人都直呼“沒想到”！
10 月 8 日，瑞典卡羅琳斯卡醫學院宣布，2024 年諾貝爾物理學獎授予美國科學家 John J. Hopfield 和加拿大科學家 Geoffrey E. Hinton 以表彰他們推動利用人工神經網絡進行機器學習的基礎性發現和發明。
圖 5. 2024 年諾貝爾物理學獎[8]。
右圖：杰弗里·E·辛頓，1947 年出生于英國倫敦。1978 年在英國愛丁堡大學獲得博士學位。加拿大多倫多大學教授。以其在類神經網絡方面的貢獻聞名。辛頓是反向傳播算法和對比散度算法 (Contrastive Divergence) 的發明人之一，也是深度學習的積極推動者，被譽為“深度學習教父”。辛頓因在深度學習方面的貢獻與約書亞•本希奧和楊立昆一同被授予了 2018 年的圖靈獎。
獲獎者利用物理學工具構建了多種方法，為當今強大的機器學習奠定了基礎。John Hopfield 創建了一種可以存儲和重建信息的結構。Geoffrey Hinton 發明了一種可以獨立發現數據屬性的方法，這種方法對于目前使用的大型人工神經網絡至關重要。
機器學習的發展便利用了一種稱為人工神經網絡的結構。如今，當我們談論“火熱”的人工智能時，我們通常指的就是這種技術。
圖 6. 2024 年諾貝爾物理學獎[9]。
近年來，該技術也開始用于計算和預測分子和材料的特性，例如計算決定其功能的蛋白質分子結構，或確定哪種新材料可能具有最佳特性，以用于更高效的太陽能電池。生物“汪”，不明白？好難懂？不理解？別慌，小 M 來解釋一把 。
機器學習
大家一定都聽過被“炒”的火熱的人工智能，以及人工智能是否會取代人類之類的……究其本質，在于：計算機擁有學習思考功能。
早在 1950 年，便有圖靈測試的提出，引發了人類對“機器是否能夠思考”的熱議。
圖靈測試 (Turing test)：
英國計算機科學家艾倫•圖靈于 1950 年提出的思想實驗，圖靈亦將其稱為“模仿游戲 (imitation game)”。
這個實驗的流程是由一位詢問者寫下自己的問題，隨后將問題發送給在另一個房間中的一個人與一臺機器，由詢問者根據他們所作的回答來判斷哪一個是真人，哪一個是機器，所有測試者都會被單獨分開，對話以純文本形式透過屏幕傳輸，因此結果不取決于機器的語音能力，這個測試意在探求機器能否模仿出與人類相同或無法區分的智能。
機器學習不同于傳統軟件，傳統軟件的工作原理：軟件接收數據，根據清晰的描述進行處理并產生結果。舉個略糙的例子：搜索“衣服”，便會出現與此關鍵詞相關的圖片，文章等信息，這些都是數據庫中已存在的內容。額……就是要什么給什么。
與此不同，在機器學習中，計算機通過示例進行學習，使其能夠解決問題。是的，解決問題，比如你給它一張陌生的“衣服圖片”，它可以識別是男裝或女裝。當然，這是由于計算機前期進行了海量的訓練，借助機器的模仿記憶和學習等功能而實現的。
是的，計算機無法思考，但機器現在可以模仿記憶和學習等功能。今年的物理學獎得主幫助實現了這一點，為當今強大的機器學習奠定了基礎。他們利用物理學的基本概念和方法，開發了利用網絡結構處理信息的技術。即：通過人工神經網絡實現機器學習。
我們現在所見證的發展是通過獲取可用于訓練網絡的大量數據以及計算能力的大幅提升而實現的。
說人話？額……足夠海量的數據+抗造的計算機服務器。軟件硬件一起上，于是有了計算機解釋圖像甚至進行合理的對話。
當今的人工神經網絡通常非常龐大，由多層構成。這些被稱為深度神經網絡，其訓練方式稱為深度學習。
AI 與藥物研發
深度學習是人工智能 (AI) 的一個分支，它是一種利用神經網絡進行學習的技術。深度學習技術在生物醫學領域已經取得重要進展。
圖 7.《2020 人工智能醫療產業發展藍皮書》。
已有研究表明，深度學習技術在優化化學合成路線、預測藥物的藥代動力學性質、預測藥物的作用靶點以及生成新型分子等方面具有優勢。感興趣的小伙伴可翻一翻小 M 的往期推文：科研助攻 | AI 深度學習+藥物研發，讓新藥不再遙不可及，輕松 Get！
目前研究人員已經開發了一系列基于深度學習的疾病診斷、蛋白質設計、醫學圖像識別的應用策略。制藥工業界目前也開始重視深度學習技術，希望利用其加速藥物研發并降低成本。
MCE 一站式藥篩：
MCE 一站式藥篩平臺聚焦于藥物發現階段，運用生成式人工智能技術，構建出的兼具新穎性、類藥性、多樣性、可合成性的超大化合物庫 —— MegaUni 庫，此庫適用于 AI 藥物篩選、大型虛擬篩選，此庫已在 2023 上海國際計算生物學創新大賽中嶄露頭角，MegaUni 庫包含了大量未經報道的新結構分子，為科研創新提供了無限可能。除此之外，還將 AI 算法應用到各種類型的 Mini 化合物庫的構建，幫助客戶更高效地獲得符合自己需求的化合物庫。
此外，藥物篩選平臺包含計算機虛擬篩選和實體藥物篩選，虛擬篩選方面，將 AI 主動學習和分子對接相結合，以支持更大規模的虛擬篩選。
圖 8. MCE 一站式藥篩平臺簡介。
03
2024 諾貝爾化學獎
2024 年諾貝爾化學獎：表彰“計算蛋白質設計”+“蛋白質結構預測”
2024 年 10 月 9 日，瑞典皇家科學院決定將 2024 年諾貝爾化學獎，一半授予 David Baker，以表彰其“計算蛋白質設計”領域的貢獻。另一半則共同授予 Demis Hassabis 和 John M. Jumper，以表彰其“蛋白質結構預測”方面的杰出成就。
圖 9. 2024 年諾貝爾化學獎[10]。
左圖：大衛•貝克 (David Baker)，1962 年出生于美國華盛頓州西雅圖。1989 年獲美國加州大學伯克利分校博士學位。現為美國華盛頓大學西雅圖分校教授。
中間圖：德米斯•哈薩比斯 (Demis Hassabis)，1976 年出生于英國倫敦。2009 年獲得英國倫敦大學學院博士學位。英國倫敦 Google DeepMind 首席執行官。
右圖：John M. Jumper，1985 年出生于美國阿肯色州小石城。2017 年獲得美國伊利諾伊州芝加哥大學博士學位。英國倫敦 Google DeepMind 高級研究科學家。
David Baker 制造出全新種類的蛋白質, 成功完成了幾乎不可能完成的壯舉。Demis Hassabis 和 John M. Jumper 開發了一種人工智能模型來解決一個 50 年前的問題：預測蛋白質的復雜結構。這兩項不同的發現緊密相連，且具有巨大的潛力。
計算蛋白質設計
蛋白質設計領域始于 20 世紀 90 年代末，研究人員設計具有新功能的定制蛋白質。在許多情況下，研究人員對現有蛋白質進行調整，以便它們能夠分解危險物質或作為化學制造業的工具。
2003 年，David Baker 成功設計出一種與其他蛋白質不同的新蛋白質。此后，他的研究小組不斷創造出一個又一個富有想象力的蛋白質，包括可用作藥物、疫苗、納米材料和微型傳感器的蛋白質。
蛋白質結構預測
蛋白質通常由 20 種氨基酸組成，可以以無數種方式組合。利用 DNA 中存儲的信息為模板，氨基酸在我們的細胞中連接在一起形成長鏈。氨基酸以長鏈連接在一起，氨基酸鏈扭曲并折疊成獨特的 (有時是獨一無二的) 三維結構。這種結構賦予蛋白質功能。
自 1970 年代以來，研究人員一直試圖根據氨基酸序列預測蛋白質結構，但這非常困難。
直到 2020 年，Demis Hassabis 和 John Jumper 提出了一個名為 AlphaFold2 的 AI 模型。借助該模型，他們能夠預測研究人員發現的幾乎所有 2 億種蛋白質的結構。
于是，AlphaFold2 “給我一個氨基酸序列，我就能精確預測蛋白質三維結構”，引爆生物圈。詳見往期推文：AlphaFold 2 + ZINC20，開啟藥篩新時代！ 經統計 AlphaFold 2 預測的結構發現：大約 2/3 的蛋白質預測精度達到了結構生物學實驗的測量精度。
自取得突破以來，來自 190 個國家的 200 多萬人使用了 AlphaFold 2。
此外，Alphafold 3，一種新的革命性的人工智能 (AI) 模型，通過對 AlphaFold 2 架構和訓練過程的重大演進實現，既適應更一般的化學結構，又提高了學習數據的效率。其將以前所未有的準確性預測包含更廣泛的生物分子，包括配體、離子、核酸和修飾殘基的復合物的結構。(詳見往期推文：科研助攻 | Alphafold 3 這么牛，如何使用，一文 get！)
與現有預測方法相比，Alphafold 3 預測蛋白與其他生物分子相互作用的準確性有至少 50% 的提升，對于某些重要的相互作用類別，預測準確度甚至翻了一番。
沒有蛋白質，生命就無法存在。可以預測蛋白質結構并設計自己的蛋白質，這給人類帶來巨大的影響。
04
小結
2024年的諾貝爾獎可謂再次驗證了那句話：21世紀是生物的世紀。各類獎項預測之中，也在意料之外。其他獎項仍在陸續公布中，大家可持續關注喔~
參考詳情：
[1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2024. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2024. Wed. 9 Oct 2024. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/summary/
[2] Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854.
[3] Press release. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2024. Wed. 9 Oct 2024. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/
[4] Rupaimoole R, Slack FJ. MicroRNA therapeutics: towards a new era for the management of cancer and other diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(3):203-222.
[5] Liu H, Lei C, He Q, Pan Z, Xiao D, Tao Y. Nuclear functions of mammalian MicroRNAs in gene regulation, immunity and cancer. Mol Cancer. 2018;17(1):64.
[6] Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, et al. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89.
[7] Wang P, Zhou Y, Richards AM. Effective tools for RNA-derived therapeutics: siRNA interference or miRNA mimicry. Theranostics. 2021;11(18):8771-8796.
[8] The Nobel Prize in Physics 2024. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2024. Wed. 9 Oct 2024. https://www.nobelprize.org/prizes/physics/2024/summary/
[9] Press release. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2024. Thu. 10 Oct 2024. https://www.nobelprize.org/prizes/physics/2024/press-release/
[10] The Nobel Prize in Chemistry 2024. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2024. Wed. 9 Oct 2024. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2024/summary/
[11] Popular information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2024. Thu. 10 Oct 2024. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2024/popular-information/
[12] Jumper J, et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021 Aug;596(7873):583-589.
