腫瘤標志物基質金屬蛋白酶家族(MMPs)在各種疾病研究中的應用
基質金屬蛋白酶 (MMPs) ——癌癥侵襲和轉移的主要驅動者！ MMPs 酶家族具有什么樣的結構特征呢？在機體內發揮什么樣的生理作用呢? 本文帶你全面了解基質金屬蛋白酶家族！
01
MMPs：基質金屬蛋白酶
基質金屬蛋白酶 (Matrix metalloproteinases, MMPs) 是一類需要 Ca2+、Zn2+ 等金屬離子作為輔助因子的蛋白水解酶，能降解細胞外基質 (Extracellular matrix, ECM) 的各種蛋白質組分。
MMPs 廣泛參與多種生理和病理過程，在細胞遷移、組織重塑、傷口愈合和維持 ECM 完整性等方面具有重要作用， MMPs 異常表達會導致組織損傷和疾病惡化。因此，MMPs 已成為臨床診斷和治療的重要指標和靶點，同時也成為藥物研發的一個重要方向。
MMP 家族結構特點
基質金屬蛋白酶家族是一類需要金屬離子作為輔助因子的大家族。每個 MMPs 都包含一個保守的蛋白酶結構域。MMPs 的典型結構包括大約 80 個氨基酸的 N 端酶原前肽結構域、170 個氨基酸的金屬蛋白酶催化結構域、可變長度的連接區和 C 端約 200 個氨基酸的血紅素蛋白結構域。MMPs 通常以無活性的 pro-MMPs 形式產生，需要在生理條件下進行蛋白裂解，被包括其他 MMPs 在內的各種蛋白酶裂解為活性形式[1][2]。
不同類型的 MMP 具有不同的特定結構特征。這些不同的特定結構特征在與其他分子的相互作用中起到關鍵作用，從而影響或決定 MMP 活性、底物特異性、細胞和組織定位。
根據作用底物以及片斷同源性的不同，MMP 家族可以分為六類：(1) 膠原酶; (2) 明膠酶; (3) 溶血素; (4) 基質溶素; (5) 膜型 MMPs; (6) 其他 MMPs。MMPs 由多種組織和細胞分泌產生，包括成纖維細胞、內皮細胞、血管平滑肌、巨噬細胞和白細胞。真皮成纖維細胞和白細胞是 MMPs 的主要來源，尤其是 MMP-2。血小板是 MMP-1、MMP-2、MMP-3 和 MMP-14 的重要來源，存在于大多數結締組織中。MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13 以及 MT1-MMP 和 MT3-MMP 在各種血管組織和細胞中表達[3]。
02
MMPs：疾病中的應用
MMPs 是一類具有重塑細胞外基質蛋白功能的酶。在正常生理狀態下，MMPs 對胚胎發育、形態發生、組織重塑、免疫應答和防御機制等各種正常生理過程至關重要。MMPs 異常表達會導致組織損傷和疾病惡化。MMPs 在許多疾病診斷、治療和預后評估中具有重要作用，已成為藥物研發的重要靶點。
MMPs 在癌癥中的應用
MMPs 幾乎能降解 ECM 中的各種蛋白成分,破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障，在腫瘤侵襲轉移中起關鍵性作用，MMPs 被認為是該過程中重要的蛋白水解酶[5][6]。例如，MMP-2 和 MMP-9 在促進癌癥轉移和侵襲方面具有重要作用。這些 MMP 家族蛋白酶是細胞外基質降解的關鍵因素，已成為抗癌藥物開發的重要靶點。
MMPs 在炎癥性疾病中的應用
MMPs 在白細胞外滲和穿透組織方面起著至關重要的作用，同時也是炎癥性疾病發生的關鍵。MMPs 不僅能促進白細胞遷移到組織中引起組織損傷，還會產生正常蛋白質的免疫原性片段，這些片段可能會使自身免疫性疾病加劇[7]。
此外，許多報道暗示 MMP-1、MMP-3 和 MMP-9 參與類風濕和骨關節炎等疾病的發生和發展。
03
小結
通過上面的介紹，我們不僅學習了 MMPs 在正常生理狀態和病理狀態下的功能，而且還探討了 MMPs 在各種疾病下的生理學意義，希望大家對 MMPs 家族有更深入的了解~
參考文獻：
[1] Wang, Xi, and Raouf A Khalil. “Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease.” Advances in pharmacology (San Diego, Calif.) vol. 81 (2018): 241-330.
[2] Opdenakker, G, and J Van Damme. “Cytokines and proteases in invasive processes: molecular similarities between inflammation and cancer.” Cytokine vol. 4,4 (1992): 251-8.
[3] Cui, Ning et al. “Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases.” Progress in molecular biology and translational science vol. 147 (2017): 1-73.
[4] Liu, Zhen-Ling et al. “Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer.” Signal transduction and targeted therapy vol. 8,1 198. 11 May. 2023, 41392-023-01460-1.
[5] Brauer, Philip R. “MMPs--role in cardiovascular development and disease.” Frontiers in bioscience : a journal and virtual library vol. 11 447-78. 1 Jan. 2006, doi:10.2741/1810.
[6] Bassiouni, Wesam et al. “Multifunctional intracellular matrix metalloproteinases: implications in disease.” The FEBS journal vol. 288,24 (2021): 7162-7182.de Almeida LGN, Thode H, Eslambolchi Y, Chopra S, Young D, Gill S, Devel L, Dufour A.
[7] de Almeida, Luiz G N et al. “Matrix Metalloproteinases:From Molecular Mechanisms to Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology.” Pharmacological reviews vol. 74,3 (2022): 712-768.
[8] Yabluchanskiy, Andriy et al. “Matrix metalloproteinase-9: Many shades of function in cardiovascular disease.” Physiology (Bethesda, Md.) vol. 28,6 (2013): 391-403.
[9] Wu, Yuqi et al. “Enzyme-Responsive DNA Origami-Antibody Conjugates for Targeted and Combined Therapy of Choroidal Neovascularization.” ACS nano vol. 18,33 (2024): 22194-22207.
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MMPs：基質金屬蛋白酶
基質金屬蛋白酶 (Matrix metalloproteinases, MMPs) 是一類需要 Ca2+、Zn2+ 等金屬離子作為輔助因子的蛋白水解酶，能降解細胞外基質 (Extracellular matrix, ECM) 的各種蛋白質組分。
MMPs 廣泛參與多種生理和病理過程，在細胞遷移、組織重塑、傷口愈合和維持 ECM 完整性等方面具有重要作用， MMPs 異常表達會導致組織損傷和疾病惡化。因此，MMPs 已成為臨床診斷和治療的重要指標和靶點，同時也成為藥物研發的一個重要方向。
MMP 家族結構特點
基質金屬蛋白酶家族是一類需要金屬離子作為輔助因子的大家族。每個 MMPs 都包含一個保守的蛋白酶結構域。MMPs 的典型結構包括大約 80 個氨基酸的 N 端酶原前肽結構域、170 個氨基酸的金屬蛋白酶催化結構域、可變長度的連接區和 C 端約 200 個氨基酸的血紅素蛋白結構域。MMPs 通常以無活性的 pro-MMPs 形式產生，需要在生理條件下進行蛋白裂解，被包括其他 MMPs 在內的各種蛋白酶裂解為活性形式[1][2]。
圖 1. MMP 亞型及其結構[1]。
不同類型的 MMP 具有不同的特定結構特征。這些不同的特定結構特征在與其他分子的相互作用中起到關鍵作用，從而影響或決定 MMP 活性、底物特異性、細胞和組織定位。
根據作用底物以及片斷同源性的不同，MMP 家族可以分為六類：(1) 膠原酶; (2) 明膠酶; (3) 溶血素; (4) 基質溶素; (5) 膜型 MMPs; (6) 其他 MMPs。MMPs 由多種組織和細胞分泌產生，包括成纖維細胞、內皮細胞、血管平滑肌、巨噬細胞和白細胞。真皮成纖維細胞和白細胞是 MMPs 的主要來源，尤其是 MMP-2。血小板是 MMP-1、MMP-2、MMP-3 和 MMP-14 的重要來源，存在于大多數結締組織中。MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13 以及 MT1-MMP 和 MT3-MMP 在各種血管組織和細胞中表達[3]。
圖 2. 表達 MMPs 的基質細胞[4]。
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MMPs：疾病中的應用
MMPs 是一類具有重塑細胞外基質蛋白功能的酶。在正常生理狀態下，MMPs 對胚胎發育、形態發生、組織重塑、免疫應答和防御機制等各種正常生理過程至關重要。MMPs 異常表達會導致組織損傷和疾病惡化。MMPs 在許多疾病診斷、治療和預后評估中具有重要作用，已成為藥物研發的重要靶點。
MMPs 在癌癥中的應用
MMPs 幾乎能降解 ECM 中的各種蛋白成分,破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障，在腫瘤侵襲轉移中起關鍵性作用，MMPs 被認為是該過程中重要的蛋白水解酶[5][6]。例如，MMP-2 和 MMP-9 在促進癌癥轉移和侵襲方面具有重要作用。這些 MMP 家族蛋白酶是細胞外基質降解的關鍵因素，已成為抗癌藥物開發的重要靶點。
MMPs 在炎癥性疾病中的應用
MMPs 在白細胞外滲和穿透組織方面起著至關重要的作用，同時也是炎癥性疾病發生的關鍵。MMPs 不僅能促進白細胞遷移到組織中引起組織損傷，還會產生正常蛋白質的免疫原性片段，這些片段可能會使自身免疫性疾病加劇[7]。
此外，許多報道暗示 MMP-1、MMP-3 和 MMP-9 參與類風濕和骨關節炎等疾病的發生和發展。
圖 3. MMPs 在炎癥疾病中的作用[8]。
MMPs 在心血管疾病中的應用
在心血管疾病中，機體循環系統和微循環系統實時動態地進行血管和微血管結構的重構，這一過程涉及 MMPs 基因表達和 pro-MMPs 活化的精確調控。
圖 4. MMPs 在血管病理學中的作用[1]。
在心血管疾病的病理進程中，MMPs 參與動脈粥樣硬化及斑塊破裂。MMP-1、MMP-3 和 MMP-12 參與粥樣斑塊成份的吸收和沉積過程。
此外，MMP-2 和 MMP-9 在慢性腎臟疾病中發揮作用。動脈粥樣硬化的疾病進展與 MMP-2 和 MMP-9 介導的平滑肌細胞增殖和遷移直接相關。MMP-9 還被提議作為阿爾茨海默病和 2 型糖尿病治療靶點。神經元 MMP-9 通過控制樹突棘的形狀和興奮性突觸的功能參與突觸的可塑性，從而在學習、記憶和皮層可塑性中發揮關鍵作用。如果釋放不當，MMP-9 會導致多種腦部疾病，包括癲癇、精神分裂癥、自閉癥、腦損傷、中風、神經退行性變、疼痛、腦腫瘤等。MMP-1 與 MMP-12 基因多態性與缺血性腦中風相關。
MMPs 在研究中的應用
MMPs 降解 ECM 中的各種蛋白質底物，包括膠原蛋白和彈性蛋白。MMPs 促進細胞增殖、遷移和分化，并在血管生成、細胞凋亡和組織修復中發揮作用。此外，MMPs 還可以影響細胞表面的生物活性分子，調節各種細胞和信號通路。
MCE 公司合成的 MMPs 重組蛋白產品，在探索 MMPs 相關的生理和病理研究中顯示出優勢。
例如，在 Houyu Wang 等人使用 MMP9 (購自Medchemepress) 切割肽接頭與抗VEGF 抗體（aV）結合，釋放的抗體和 VEGF 適配體 (Ap) 共同抑制了 VEGF 活性，最終證明了殘留的 DNA origami 可以有效地清除 ROS，減少 CNV 位點的氧化應激，從而最大限度地發揮抑制新生血管形成的協同作用。
圖 5. 利用 MMP9 或 MMP9+抑制劑治療 aV-cL-Ap-rDOS[9]。
(A) aV-cL-Ap-rDOS 組裝示意圖。rDOS 和 aV-cL-Ap-rDOS的(B) DLS 和 (C) zeta 電位。(D) 使用 MMP9 和MMP9+ 抑制劑的不同方式處理后 aV-cL-Ap-rDOS 釋放的 aV 水平[9] (MMP-9 購自Medchemepress)。03
小結
通過上面的介紹，我們不僅學習了 MMPs 在正常生理狀態和病理狀態下的功能，而且還探討了 MMPs 在各種疾病下的生理學意義，希望大家對 MMPs 家族有更深入的了解~
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參考文獻：
[1] Wang, Xi, and Raouf A Khalil. “Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease.” Advances in pharmacology (San Diego, Calif.) vol. 81 (2018): 241-330.
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[3] Cui, Ning et al. “Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases.” Progress in molecular biology and translational science vol. 147 (2017): 1-73.
[4] Liu, Zhen-Ling et al. “Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer.” Signal transduction and targeted therapy vol. 8,1 198. 11 May. 2023, 41392-023-01460-1.
[5] Brauer, Philip R. “MMPs--role in cardiovascular development and disease.” Frontiers in bioscience : a journal and virtual library vol. 11 447-78. 1 Jan. 2006, doi:10.2741/1810.
[6] Bassiouni, Wesam et al. “Multifunctional intracellular matrix metalloproteinases: implications in disease.” The FEBS journal vol. 288,24 (2021): 7162-7182.de Almeida LGN, Thode H, Eslambolchi Y, Chopra S, Young D, Gill S, Devel L, Dufour A.
[7] de Almeida, Luiz G N et al. “Matrix Metalloproteinases:From Molecular Mechanisms to Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology.” Pharmacological reviews vol. 74,3 (2022): 712-768.
[8] Yabluchanskiy, Andriy et al. “Matrix metalloproteinase-9: Many shades of function in cardiovascular disease.” Physiology (Bethesda, Md.) vol. 28,6 (2013): 391-403.
[9] Wu, Yuqi et al. “Enzyme-Responsive DNA Origami-Antibody Conjugates for Targeted and Combined Therapy of Choroidal Neovascularization.” ACS nano vol. 18,33 (2024): 22194-22207.
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