2025年1月8日浙江大學基礎醫學院胡薇薇、浙江中醫藥大學陳忠團隊在Neuron雜志發表文章SNr-PV能神經元H2受體信號調控運動、注意力的機制。
 

1、SNr腦區PV能神經元H2受體缺失后引起過度活動、注意力障礙
在DAT-HET小鼠（ADHD動物模型）黑質網狀部(SNr)區域PV能神經元H2受體表達下降，在內側前額葉皮層、運動皮層、外側蒼白球等腦區并不存在類似的變化。SNpc腦區PV能神經元H2受體表達下降在ADHD患者大腦組織中也進一步得到證實。DAT-HET小鼠SNpc腦區注射H2受體激動劑可顯著改善過度活動、沖動樣行為障礙。

通過構建特異性敲除PV能神經元H2受體的基因工具小鼠PV-Cre; Hrh2fl/f，該小鼠的體重、體溫、攝食、社交、運動協調、學習記憶能力均沒有受到影響，但在曠場實驗中表現出過度活動的癥狀，在五孔注意力測試系統中選擇的正確率顯著下降，表現出沖動性。通過病毒工具特異性敲低SNr腦區PV能神經元H2受體表達也能誘發過度活動、注意力障礙行為，但敲低內側前額葉皮層H2受體并不出現類似的行為障礙。在體電生理實驗發現敲低SNr腦區PV能神經元H2受體后神經元放電速度顯著降低。化學遺傳學慢性激活SNr腦區PV能神經元可緩解敲低H2受體引起的過度活動、注意力障礙。
 

圖1、SNr腦區PV能神經元H2受體缺失后 引起過度活動、注意力障礙

2、H2受體缺失引起SNc多巴胺神經元過度活化
多巴胺神經元紊亂與ADHD的發生密切相關。已有證據表明SNr腦區主要富集抑制性神經元，多巴胺神經元胞體主要位于黑質致密區（SNc）和腹側被蓋區（VTA）。順行病毒示蹤實驗發現SNr腦區PV能神經元可投射到SNc多巴胺神經元，形成局部環路（SNr-PV →SNc環路）。在光抑制SNr腦區PV能神經元后可引起背側紋狀體多巴胺釋放。在體電生理實驗發現在敲低SNr腦區PV能神經元H2受體后SNc多巴胺神經元基礎放電頻率增加。正常小鼠在經歷正確選擇注意力分散期間SNc多巴胺神經元放電速度迅速下降，但敲低H2受體的小鼠中并未觀察到類似變化。
 

圖2、H2受體缺失引起SNc多巴胺神經元過度活化

3、H2受體通過SNr-PV能神經元不同環路調控過度活動和注意力障礙
慢性激活SNr-PV →SNc環路可緩解敲低H2受體引起的注意力行為障礙，但不改善過度活躍障礙。特異性抑制SNc-背側紋狀體多巴胺神經元活性后也可改善注意力行為障礙。SNr腦區PV能神經元投射到上丘中間層（mSC，調控運動的關鍵區域），簡稱為SNr-PV →mSC環路。慢性激活SNr-PV →mSC環路或抑制mSC神經元活性可緩解敲低H2受體引起的過度活躍障礙，但不改善注意力行為障礙。
 

圖3、Nr-PV →SNc環路調控注意力障礙

總結
本文SNr-PV能神經元H2受體信號缺失后引起運動障礙、注意力障礙的分子和環路機制。

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