胃抑制肽受體GIPR在肥胖癥與糖尿病治療中的應用及相關實驗介紹
胃抑制肽受體（Gastric inhibitory polypeptide receptor，GIPR）屬于G蛋白偶聯受體，在脂肪生成、胰島β細胞增殖和胰島素釋放等方面發揮重要作用，與2型糖尿病、肥胖癥和神經退行性疾病相關，對維持正常的代謝狀態至關重要。大量研究數據顯示，GIPR有潛力成為治療肥胖癥和糖尿病的關鍵靶點。
GIPR結構與功能
人的GIPR為G蛋白偶聯受體，由466個氨基酸組成，該受體包含一個大的胞外N端結構域，參與配體識別和結合，其核心部分由七個跨膜α-螺旋（TM1-TM7）構成，參與信號轉導。
GIPR在胰腺細胞、胃、小腸、腎上腺皮質、脂肪組織、心臟、骨骼、垂體、肺和脾臟等組織均有表達，其中胰腺β細胞表達最高。它通過激活G蛋白，提升細胞內cAMP和Ca2+水平，并通過PI3K、PAK、PKB等信號通路調控下游基因的表達。下圖為β細胞中GIPR受體被激活時產生的信號通路。
GIPR結構與功能
人的GIPR為G蛋白偶聯受體，由466個氨基酸組成，該受體包含一個大的胞外N端結構域，參與配體識別和結合，其核心部分由七個跨膜α-螺旋（TM1-TM7）構成，參與信號轉導。
GIPR在胰腺細胞、胃、小腸、腎上腺皮質、脂肪組織、心臟、骨骼、垂體、肺和脾臟等組織均有表達，其中胰腺β細胞表達最高。它通過激活G蛋白，提升細胞內cAMP和Ca2+水平，并通過PI3K、PAK、PKB等信號通路調控下游基因的表達。下圖為β細胞中GIPR受體被激活時產生的信號通路。
GIPR的內源性配體是GIP，GIP激活GIPR后，可調節餐后血糖濃度。在高血糖時，GIP促進胰島β細胞分泌胰島素；在低血糖時，刺激胰島α細胞釋放胰高血糖素，從而維持血糖穩態。（如下圖所示）
當人體攝入食物后，GIPR信號能夠促進胰島素分泌，從而降低血糖水平。同時，GIPR還影響脂肪細胞的儲存和代謝，以及肝臟中的葡萄糖合成和釋放。大量研究表明，GIPR在調控胰島素分泌、血糖和脂肪代謝方面發揮著重要作用，對于維持正常的代謝狀態至關重要。下圖為GIPR分別與激動劑、拮抗劑結合后身體產生的變化。
GIPR在疾病中作用
GIPR與GLP-1R相似，在控制食欲和體重方面具有潛在作用，它能夠減少食欲，從而幫助糖尿病患者減輕體重并控制血糖水平，有望在控制肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發生和發展中發揮關鍵作用，是一個非常重要的治療靶點。
GIPR相關藥物研發
GIPR靶向治療作為代謝性疾病領域的新型治療策略，在2型糖尿病和肥胖癥等疾病的治療中展現出潛在應用價值。現階段針對該受體的藥物研發已形成多元化技術路線，主要包括小分子化藥，合成多肽，融合蛋白，抗體，雙特異性抗體等。
Tirzepatide：
Tirzepatide作為GIPR和GLP-1R的雙重激動劑，于2022年獲得美國FDA批準上市。該藥物通過激活胰島β細胞表面的GLP-1R和GIPR，有效促進胰島素的合成與分泌。它與天然GIP類似，結合GIPR受體，作為完全激動劑通過Gs/cAMP和β-arrestin通路發出信號。Tirzpeatide 還通過GIPR刺激α細胞分泌胰高血糖素。具體如下圖所示。
Retatrutide：
Retatrutide是由禮來公司研發的一種新型藥物，為GLP-1/GIP/GCG三靶點激動劑。一項Retatrutide II期研究發現，治療48周后，Retatrutide各劑量組受試者體重均明顯降低，其中12mg Retatrutide組在24周治療后體重降低17.5%，48周時減重幅度更是達到24.2%。
GMA-106：
GMA-106是鴻運華寧開發的一種雙特異性抗體，靶向GIPR和GLP-1R，通過調節這兩條通路來減少食欲和脂肪積累。由于半衰期延長，GMA-106可能提供更靈活的給藥方案（每周或每月），提高患者依從性。在臨床前研究中，GMA-106在減少體重和體脂方面表現突出，有望成為治療肥胖、非酒精性脂肪肝（NASH）和2型糖尿病（T2DM）的有效藥物。
當前，GIPR在糖代謝和脂肪代謝中起重要作用，可能在糖尿病、肥胖、心血管疾病、代謝綜合征等多個領域具有廣泛應用前景，此外還對神經內分泌腫瘤有潛在治療作用。總之，GIPR是一個值得關注的靶點，未來還將有更多的GIPR相關藥物涌現。
格寧生物相關實驗
GIPR: β-Arrestin/Gs cAMP/Reporter gene/ Internalization Assay檢測
參考文獻
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- Mayendraraj A, Rosenkilde MM, Gasbjerg LS. GLP-1 and GIP receptor signaling in beta cells - A review of receptor interactions and co-stimulation. Peptides. 2022 May;151:170749. doi: 10.1016/j.peptides.2022.170749. Epub 2022 Jan 19. PMID: 35065096.
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