來源：醫(yī)藥魔方Pro

鐵死亡（Ferroptosis）是一種由脂質(zhì)過氧化引發(fā)的細胞死亡方式，近年來被證實是癌癥免疫治療的關(guān)鍵機制之一。盡管免疫細胞可通過誘導(dǎo)腫瘤細胞鐵死亡來殺傷腫瘤，但多數(shù)腫瘤細胞能通過未知機制抵抗這一過程，導(dǎo)致治療失效。

3月19日，中山大學生命科學學院崔雋教授課題組在Nature Cancer上發(fā)表了題為“Palmitoylation of GPX4 via the targetable ZDHHC8 determines ferroptosis sensitivity and antitumour immunity”的研究論文，揭示了這一現(xiàn)象背后的關(guān)鍵機制，并開發(fā)出新型抑制劑，為癌癥免疫治療提供了全新策略。

崔雋教授團隊發(fā)現(xiàn)，棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶zDHHC8在黑色素瘤、結(jié)直腸癌、胰腺癌等多種腫瘤中高表達，且與CD8+ T細胞浸潤呈負相關(guān)。zDHHC8能對鐵死亡防御核心蛋白GPX4進行棕櫚酰化修飾，幫助其在鐵死亡誘發(fā)時錨定到脂質(zhì)過氧化活躍的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等細胞器膜上，高效清除有害代謝產(chǎn)物，從而幫助腫瘤細胞抵抗鐵死亡。

基于這一發(fā)現(xiàn)，崔雋教授團隊通過高通量篩選找到了一種小分子化合物PF-670462，該化合物能特異性結(jié)合zDHHC8并促使其降解，從而解除GPX4的棕櫚酰化修飾。

在體外和體內(nèi)實驗中，PF-670462顯著增強了腫瘤細胞對鐵死亡的敏感性，并在腫瘤模型中顯著促進CD8+ T細胞浸潤。更關(guān)鍵的是，PF-670462與抗PD-1免疫治療聯(lián)用時，使小鼠生存期明顯延長，且未出現(xiàn)明顯毒副作用。

靶向zDHHC8-GPX4棕櫚酰化信號軸，增強腫瘤細胞的鐵死亡敏感性，提升抗腫瘤免疫治療效果

傳統(tǒng)鐵死亡誘導(dǎo)劑如Erastin、IKE、RSL3和ML162在殺傷腫瘤的同時，會不可避免地誤傷免疫細胞；而PF-670462選擇性靶向腫瘤細胞，并不直接誘導(dǎo)鐵死亡，而是通過降低腫瘤細胞的鐵死亡抗性，增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的清除能力。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了腫瘤免疫逃逸的新機制，更提供了克服耐藥性的雙贏策略——既能提升免疫細胞對腫瘤的殺傷效果，又避免了對免疫系統(tǒng)的損傷。

目前，崔雋教授研究團隊正推進PF-670462的臨床轉(zhuǎn)化研究，未來有望應(yīng)用于黑色素瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、胰腺癌等高耐藥性腫瘤的治療。

本文轉(zhuǎn)載自“中山大學生命科學學院”，原標題：我院崔雋教授團隊發(fā)現(xiàn)癌癥免疫治療新靶點，破解腫瘤細胞“鐵死亡抵抗”難題，文章略有改動。

參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/s43018-025-00937-y
[2]https://mp.weixin.qq.com/s/eF6x