骨質(zhì)疏松和甲狀旁腺功能減退關(guān)鍵靶點PTH1R的結(jié)構(gòu)功能及相關(guān)實驗介紹
甲狀旁腺激素1型受體（parathyroid hormone 1 receptor，PTH1R）是甲狀旁腺激素受體（PTHRs）成員之一，屬于B類G蛋白偶聯(lián)受體家族（GPCRs）。在人體內(nèi)，PTH1R是分布最廣、功能最為多樣的受體，廣泛存在于骨骼、腎臟、大腦、等多種組織中。PTH1R參與胚胎發(fā)育、機體代謝、鈣磷穩(wěn)態(tài)、腫瘤發(fā)生等多種生理過程。作為鈣穩(wěn)態(tài)的中心，PTH1R是骨質(zhì)疏松癥和甲狀旁腺功能減退癥的重要治療靶點。
PTH1R結(jié)構(gòu)與功能
PTH1R在鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、骨骼發(fā)育和體內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。甲狀旁腺激素PTH和相關(guān)肽PTHrP是該受體的兩種內(nèi)源性配體。
PTH是調(diào)節(jié)血鈣穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子，是維持機體離子平衡及骨骼健康的核心分子。PTHrP是自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌因子，能夠刺激癌細胞增殖、抑制凋亡，并促進與腫瘤相關(guān)的骨溶解。
兩種內(nèi)源性配體與PTH1R結(jié)合，能夠激活多條下游信號通路，如Gαs/cAMP/PKA、Gαq/PLC/PKC、Gα12/13/RhoA/PLD及ERK-1/2/MAPK等通路，如下圖所示。
PTH1R結(jié)構(gòu)與功能
PTH1R在鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、骨骼發(fā)育和體內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。甲狀旁腺激素PTH和相關(guān)肽PTHrP是該受體的兩種內(nèi)源性配體。
PTH是調(diào)節(jié)血鈣穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子，是維持機體離子平衡及骨骼健康的核心分子。PTHrP是自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌因子，能夠刺激癌細胞增殖、抑制凋亡，并促進與腫瘤相關(guān)的骨溶解。
兩種內(nèi)源性配體與PTH1R結(jié)合，能夠激活多條下游信號通路，如Gαs/cAMP/PKA、Gαq/PLC/PKC、Gα12/13/RhoA/PLD及ERK-1/2/MAPK等通路，如下圖所示。
PTH1R介導(dǎo)的cAMP/PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與骨組織中的合成代謝和腎臟鈣磷代謝密切相關(guān)，而PLC/PKC途徑則主要作用于腎臟，并受到cAMP/PKA負調(diào)節(jié)。PTH激活PTH1R遵循非經(jīng)典GPCR途徑，募集的β-arrestin能夠激活細胞外ERK1/2、延長PTH1R處的cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如下圖所示。因此，PTH能夠誘導(dǎo)cAMP持續(xù)激活，而PTHrP只誘導(dǎo)cAMP短暫激活，這為PTH1R配體肽開發(fā)提供了選擇模式。
PTH1R相關(guān)藥物研發(fā)
PTH1R廣泛分布于體內(nèi)，參與多種生理和病理過程。PTH和PTHrP的類似物已被開發(fā)用于治療骨質(zhì)疏松、甲狀旁腺功能減退癥等疾病。此外，腫瘤產(chǎn)生的PTHrP是引發(fā)癌癥相關(guān)的高鈣血癥和惡病質(zhì)的關(guān)鍵因素，它與體重減輕癥狀密切相關(guān)，并且常常是癌癥患者的實際死亡原因。因此，調(diào)節(jié)PTH-PTHrP信號通路對于許多疾病的治療至關(guān)重要。
特立帕肽（teriparatide）：
特立帕肽是人工合成的PTH活性片段，通過促進骨形成和減少骨吸收來增加骨密度，降低骨折風(fēng)險，是一種用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。
阿巴洛肽（abaloparatide）：
阿巴洛肽是PTHrP的合成肽類似物，能夠增強Gs/cAMP信號和β-arrestin 募集，主要用于治療骨折風(fēng)險較高的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，通過模仿 PTHrP 的活性，可刺激骨骼形成、增加骨礦物質(zhì)密度并降低脊柱和其他部位骨折的風(fēng)險。
PCO371：
PCO371是一種新型口服活性小分子，可作為PTHR1的完全激動劑，能夠為包括甲狀旁腺功能減退癥在內(nèi)的PTH相關(guān)疾病提供一種新的治療選擇。
Eneboparatide：
Eneboparatide通過高親和力結(jié)合PTHR1的特定構(gòu)象，控制甲狀旁腺功能減退的癥狀，同時保持腎功能和骨骼健康，但目前仍處于臨床開發(fā)階段。
格寧生物相關(guān)實驗
PTH1R：β-Arrestin / Gs cAMP 檢測
參考文獻
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