一、彌漫性硬皮病——復雜難治的自身免疫病 
彌漫性硬皮病是一種嚴重的自身免疫性疾病，其特征為皮膚和內臟器官的進行性纖維化。患者不僅皮膚變硬、增厚，還常累及肺、心臟、腎臟等重要臟器，導致器官功能受損甚至衰竭，嚴重影響生活質量與預期壽命。目前，針對彌漫性硬皮病的治療手段有限，傳統治療主要包括免疫抑制劑、糖皮質激素等，雖能在一定程度上緩解癥狀，但難以阻止疾病進展，且長期使用可能帶來諸多不良反應，如感染風險增加、骨質疏松等。因此，尋找更有效的治療方法成為醫(yī)學領域的迫切需求。
二、CAR - T細胞治療的原理與優(yōu)勢
1. CAR - T細胞的構建與作用機制：CAR - T細胞即嵌合抗原受體T細胞，是通過基因工程技術，將能特異性識別腫瘤相關抗原的單鏈抗體可變區(qū)與T細胞的激活和信號傳導結構域相連，構建成嵌合抗原受體（CAR），并導入患者自身T細胞內，使其成為能特異性識別并殺傷腫瘤細胞的免疫細胞。在彌漫性硬皮病治療中，研究人員嘗試將CAR - T細胞靶向硬皮病相關的自身抗原。一旦CAR - T細胞進入體內，其表面的CAR可特異性識別表達該自身抗原的免疫細胞（如異常活化的B細胞、T細胞等），隨后CAR - T細胞被激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶等物質，直接殺傷這些異常免疫細胞，同時分泌細胞因子，調節(jié)免疫系統，糾正免疫失衡狀態(tài)。
2. 相較于傳統治療的優(yōu)勢：與傳統治療相比，CAR - T細胞治療具有高度特異性，能精準靶向與疾病相關的免疫細胞，減少對正常細胞的損傷，降低不良反應。此外，CAR - T細胞具有自我增殖能力，輸入體內后可在一段時間內持續(xù)發(fā)揮作用，理論上能更持久地控制疾病進展。而且，隨著基因編輯技術的發(fā)展，CAR - T細胞的設計和改造更加靈活，可根據不同患者的疾病特點進行個性化定制，有望提高治療效果。
三、CAR - T細胞治療彌漫性硬皮病的研究進展
1. 臨床前研究成果：在臨床前研究中，動物模型實驗為CAR - T細胞治療彌漫性硬皮病提供了初步證據。研究人員構建了模擬彌漫性硬皮病病理特征的動物模型，然后給予靶向硬皮病相關自身抗原的CAR - T細胞治療。結果顯示，接受治療的動物皮膚纖維化程度明顯減輕，臟器功能得到改善。通過組織學分析發(fā)現，皮膚和臟器內的膠原沉積減少，炎癥細胞浸潤減輕。同時，對動物免疫系統的檢測表明，CAR - T細胞成功調節(jié)了免疫細胞的比例和功能，糾正了免疫失衡。這些結果為CAR - T細胞治療彌漫性硬皮病的臨床研究奠定了基礎。
2. 臨床試驗探索：目前，已有少量臨床試驗開始探索CAR - T細胞治療彌漫性硬皮病的安全性和有效性。這些試驗主要針對常規(guī)治療無效的彌漫性硬皮病患者。初步結果顯示，部分患者在接受CAR - T細胞治療后，皮膚硬度有所降低，關節(jié)活動度改善，生活質量得到一定提升。在安全性方面，盡管觀察到一些不良反應，如細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經毒性等，但通過及時的對癥治療，多數患者能夠耐受。然而，由于臨床試驗樣本量較小，觀察時間有限，仍需大規(guī)模、多中心的臨床試驗進一步驗證CAR - T細胞治療彌漫性硬皮病的長期療效和安全性，明確最佳的治療方案，包括CAR - T細胞的設計、治療劑量、給藥途徑和治療時機等關鍵問題。
四、臨床前與臨床研究進展：
案例1：系統性硬化癥中CD19-CAR-T的初步探索一項針對系統性硬化癥（Systemic Sclerosis，SSc，與硬皮病病理機制相似）的I期臨床試驗中，研究者對6名難治性SSc患者進行了自體CD19-CAR-T細胞輸注（NCT03774654）。結果顯示：
l 療效：3名患者皮膚硬度評分（Modified Rodnan Skin Score，mRSS）顯著降低，肺部纖維化影像學表現改善，抗拓撲異構酶抗體滴度下降。
l 安全性：2名患者出現短暫性細胞因子釋放綜合征（CRS），經托珠單抗治療后緩解；無神經毒性發(fā)生。
l 機制驗證：患者外周血B細胞被持續(xù)清除，同時伴隨Treg細胞比例升高。該案例表明，CD19-CAR-T在系統性硬化癥中可安全實現B細胞耗竭，并帶來臨床獲益，為硬皮病治療提供了潛在路徑。
案例2：動物模型中的纖維化改善在一項硬皮病小鼠模型研究中，研究者通過CD19-CAR-T細胞治療觀察到：
l 病理變化：治療4周后，小鼠皮膚及肺組織膠原沉積顯著減少，纖維化評分較對照組降低50%。
l 免疫調控：pz及淋巴結中B細胞幾乎完全清除，同時Treg細胞數量增加，促纖維化細胞因子（如TGF-β）水平下降。
l 長期效果：部分小鼠在治療結束后12周仍維持低纖維化狀態(tài)，提示免疫重塑的持久性。該案例驗證了CD19-CAR-T通過靶向B細胞逆轉纖維化的可行性，并提示其潛在長期療效。
案例3：其他自身免疫疾病中的類比應用CD19-CAR-T在系統性紅斑狼瘡（SLE）中的應用為硬皮病提供了間接證據。例如，一項針對SLE患者的臨床試驗（NCT01865617）中：
l 療效：10名難治性SLE患者接受CD19-CAR-T治療后，9名患者達到部分緩解，抗dsDNA抗體轉陰，B細胞持續(xù)清除。
l 副作用管理：通過劑量遞增策略及預防性托珠單抗使用，CRS及神經毒性發(fā)生率可控。盡管硬皮病與SLE在病理機制上存在差異，但B細胞作為共同靶點，其成功案例為CAR-T在硬皮病中的應用提供了信心。
五、面臨的挑戰(zhàn)與限制
1. 抗原選擇難題：確定合適的硬皮病相關自身抗原是CAR - T細胞治療的關鍵。彌漫性硬皮病的發(fā)病機制復雜，涉及多種自身抗原，且不同患者的自身抗原表達存在差異。目前，尚未找到一種特異性高、普遍適用于所有患者的理想抗原。若抗原選擇不當，可能導致CAR - T細胞無法有效識別和清除致病免疫細胞，影響治療效果，或引發(fā)自身免疫反應，加重病情。
2. 不良反應管理：CAR - T細胞治療可能引發(fā)一系列不良反應，其中CRS和神經毒性較為常見且嚴重。CRS是由于CAR - T細胞激活后大量釋放細胞因子，導致全身炎癥反應，表現為高熱、低血壓、呼吸衰竭等癥狀。神經毒性則可引起頭痛、譫妄、癲癇發(fā)作等神經系統癥狀。雖然已有一些針對這些不良反應的治療措施，但如何在治療前準確預測、治療中有效預防和及時處理這些不良反應，仍是臨床面臨的挑戰(zhàn)。
3. 長期療效與安全性擔憂：盡管短期觀察顯示CAR - T細胞治療彌漫性硬皮病有一定效果且安全性可接受，但長期療效和安全性仍不明確。CAR - T細胞在體內的長期存活、增殖和功能維持情況未知，可能隨著時間推移出現CAR - T細胞耗竭，導致治療效果減弱。此外，長期使用CAR - T細胞是否會引發(fā)新的免疫問題，如免疫逃逸、自身免疫性疾病加重等，也需要長期隨訪和深入研究。
 
六、未來展望 
CAR - T細胞治療彌漫性硬皮病作為一種新興的治療策略，為這一難治性疾病的治療帶來了新的希望。盡管目前面臨諸多挑戰(zhàn)，但隨著對彌漫性硬皮病發(fā)病機制的深入理解、CAR - T細胞技術的不斷優(yōu)化以及臨床研究的逐步推進，有望克服這些困難。未來，通過精準選擇抗原、優(yōu)化CAR - T細胞設計、完善不良反應管理措施以及開展大規(guī)模長期隨訪研究，CAR - T細胞治療可能成為彌漫性硬皮病治療的重要手段，為患者帶來更好的治療前景，改善患者的生活質量和預后。
 
埃澤思生物公司
埃澤思生物（ Applied Cell）總部位于上海，專注于細胞治療、再生醫(yī)學等相關領域上游產品的研發(fā)與生產，公司產品在細胞與基因治療、細胞樣本存儲，藥物發(fā)現，科學研究等領域有廣泛應用。