第一站的“細胞自噬”是摘得 2016 年諾貝爾獎的明星。在這里，細胞以驚人的方式進行自我清理，就像自己的吞噬機器一樣，清除不需要或損壞的組分[1][2]。這也是自噬的主要功能：通過回收必要的細胞成分來促進應(yīng)激/營養(yǎng)限制后的細胞存活。

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▐  自噬通路的機制： 

 經(jīng)典的細胞自噬分以下幾個階段：

1）自噬信號誘導(dǎo)細胞形成“脂質(zhì)體”樣的雙層膜結(jié)構(gòu)。該膜結(jié)構(gòu)會逐漸平攤成更大  的包圍網(wǎng)，被稱為“自噬泡” Phagophore。
 2）“自噬泡”的體型繼續(xù)變大，將胞漿中的廢棄成分全部攬入懷中、再封口，成為了密閉、球狀的“自噬小體” Autophagosome。
3）“自噬小體”在經(jīng)典的自噬情境下，再繼續(xù)與細胞內(nèi)吞的吞噬泡、吞飲泡和內(nèi)體融合。自噬體與溶酶體 (Lysosome) 融合，并內(nèi)膜被溶酶體酶降解，形成“自噬溶酶體” Autolysosome。
4）在“自噬溶酶體”中，二者便不再分你我，自噬體中的“貨物”也甘愿被溶酶體悉數(shù)降解。降解后的殘渣被釋放在胞漿中或細胞外，有用產(chǎn)物則供細胞重新利用，反哺自身。


 Tips：

或許你想知道更多不同的自噬機制及特點？細胞自噬的檢測方法？詳情點擊下方卡片：2023 中標(biāo)熱點！細胞自噬，究竟怎么 "玩"？ 

細胞焦亡，又稱為炎癥程序性細胞死亡。不同于細胞凋亡，它伴隨著炎癥反應(yīng)而出現(xiàn)，是為了抵御炎癥而在炎性小體主導(dǎo)下發(fā)生的主動性毀滅[3][4]。發(fā)生焦亡的細胞，它在形態(tài)學(xué)上同時具有壞死和凋亡的特征[5]。
 

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▐  焦亡的過程：

 焦亡過程：
閱讀通路圖可以看到，Gasdermin 蛋白是直接造成細胞膜穿孔的效應(yīng)因子。Caspase 指導(dǎo) Gasdermin E (GSDME) 類蛋白剪切、產(chǎn)生游離的 N-GSDME。胞漿中的 N-GSDME 同炎性細胞因子集結(jié)，目的明確地引起細胞膜破裂。

 不同焦亡方式的比較：

 Tips：

想要了解更多細胞焦亡信息及其常用檢測方法~詳情點擊下方卡片：細胞的第 N 種死法：細胞焦亡！

鐵死亡 (Ferroptosis) 是一種鐵依賴性和 ROS 依賴性的，區(qū)別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的細胞程序性死亡方式。鐵死亡并不是單一的鐵過載引起的死亡方式，它還與新陳代謝、鐵調(diào)控、以及 ROS 生物學(xué)等領(lǐng)域交叉，形成了復(fù)雜多樣的機制網(wǎng)絡(luò)[6][7]。

近幾年國自然的熱點更避不開鐵死亡，如果想和身邊的學(xué)術(shù)大佬找找話題，那聊鐵死亡絕對不會錯 ~

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 鐵死亡誘導(dǎo)途徑具有多樣性，常見的鐵死亡誘導(dǎo)劑 Erastin 是利用 ROS 和鐵依賴性信號傳導(dǎo)導(dǎo)致細胞死亡。如果出現(xiàn) Ras 突變細胞，可以借助其他機制的誘導(dǎo)劑，如青蒿琥酯(HY-N0193)/青蒿素(HY-B0094)，既可以在胰腺癌或轉(zhuǎn)化的成纖維細胞中以 Ras 依賴性方式促進鐵死亡，又可以在白血病細胞中以 Ras 非依賴性方式促進鐵死亡[8]。

鐵死亡能夠與多種治療手段協(xié)同進行，其藥物分子高度適配納米遞送系統(tǒng)。例如利用納米白蛋白包裹四價鉑從而影響金屬穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致鐵死亡[9]。

此外，鐵死亡策略是多項重大慢性疾病的克星，鐵死亡誘導(dǎo)劑還能夠有效抑制神經(jīng)退行性疾病、腦血管疾病[10]。
 

 Tips：

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今天的最后一站是銅死亡的打卡點。銅死亡是依賴于銅、線粒體呼吸和脂酰化蛋白途徑的特殊細胞死亡方式[11]。

正常情況下，細胞通過主動的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)機制來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)銅的含量，以防止過量的銅積累而導(dǎo)致細胞損傷。但是在銅穩(wěn)態(tài)失調(diào)時，細胞內(nèi)過量的銅被離子載體輸送到線粒體，并與線粒體呼吸三羧酸循環(huán)中的脂酰化成分直接結(jié)合，造成脂酰化蛋白質(zhì)聚集和鐵硫簇蛋白丟失，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，最終導(dǎo)致細胞死亡。
 

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 銅離子通過與 TCA 循環(huán)的脂酰化成分結(jié)合，促進脂酰化蛋白聚集和功能缺失，引發(fā)鐵硫簇蛋白不穩(wěn)定，最終誘導(dǎo)蛋白毒性應(yīng)激和細胞死亡。

 Elesclomol 的經(jīng)典銅死亡案例：

Elesclomol (ES) 將細胞外 Cu2+ 直接運輸?shù)郊毎麅?nèi)。Cu2+ 則先被 FDX1 還原為 Cu+，再被轉(zhuǎn)運去抑制 Fe–S 簇合成。FDX1 一邊調(diào)控鐵硫簇的生物發(fā)生，一邊與 LIAS 則作為蛋白質(zhì)脂酰化的上游因子，調(diào)控線粒體 TCA 循環(huán)中的 DLAT 脂酰化。脂酰化的 DLAT 結(jié)合 Cu+，發(fā)生硫辛酸化 (LA) 依賴性的寡聚化。這些變化將共同導(dǎo)致蛋白毒性應(yīng)激，最終導(dǎo)致細胞死亡[11]。

 Tips：
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今天和大家一起回顧了細胞的四大花樣死亡，并附送了 MCE 通路圖的獨家解讀。有更多興趣的同學(xué)請隨時聯(lián)系我們，不只是細胞死亡，還有更多精美通路圖等你來拿！

[1] Liu S, et al. Autophagy: Regulator of cell death. Cell Death Dis. 2023 Oct 4;14(10):648.