[摘  要] 　目的:研究地西泮、谷維素和維生素B1 按1∶32∶8的比例合用后的抗焦慮作用,并同地西泮比較。方法:采用大、小鼠高架十字謎宮模型和大鼠五甲烯四氮唑辨別效應對抗模型。結果:在大、小鼠高架十字迷宮實驗中,地西泮與谷維素和維生素B1 合用后,大、小鼠在開放臂停留時間百分率明顯增加,表現出明顯的抗焦慮作用;而且其在開放臂停留時間百分率的增加,明顯高于單獨使用與其含量相等的地西泮的作用。在大鼠五甲烯四氮唑

辨別效應對抗實驗中,合用后對抗大鼠五甲烯四氮唑辨別效應的ED50值為23. 4 mg·kg

,其地西泮含量為0. 6mg·kg,遠低于地西泮單方的ED50值3. 5mg·kg。結論:谷維素和維生素B1 具有增強地西泮的抗焦慮作用。

[關鍵詞] 　地西泮;谷維素;維生素B1;高架十字迷宮;五甲烯四氮唑辨別實驗

    地西泮是一種較常用的抗焦慮藥物,但長期使用后會產生依賴性,因此在保證臨床使用的同時如何減少其依賴性的產生是這類藥物首先要考慮的問題。利用藥物之間的協同作用,通過與其他藥合用,提高其藥效,這樣在產生相同藥效的情況下,可以大大降低這類藥物的使用量,從而降低其依賴性的產生,這是減少依賴性藥物依賴性產生的非常有效的

一種方法。本研究通過對地西泮、谷維素和維生素B1按1∶32∶8的比例組成復方(以下簡稱谷維安,該組方依據另文發表)后的抗焦慮作用的研究,發現其合用后在產生相同的抗焦慮作用的情況下,可以大大降低地西泮的使用量。

    材料和方法

1　藥品

地西泮(大同市惠達制藥廠,批號: 960610) ,谷維素,維生素B1,批號: 960411 ,由山東濟寧市糧油

化工廠提供,用1 %羧甲基纖維素配成混懸液。五甲烯四氮唑,希格瑪產品,用生理氯化鈉溶液配制。

2　動物

昆明種小鼠,雄性,18～25g ; Wistar大鼠,雄性,180～250g。實驗動物均由北京大學醫學部實驗動物部提供,符合國家二級實驗動物標準。

3　方法

3.1　小鼠高架十字謎宮實驗

    迷宮為木制的,由2個開放臂和2個封閉臂組成。開放臂為30cm×5cm ,封閉臂為30 cm×5cm×15cm ,開放臂和封閉臂交叉處為一個5cm×5cm的中央平臺,開放臂和封閉臂底部離地面38 . 5cm。實驗是在上午8 :30～11 :30進行。將實驗組和對照組動物分別灌胃給予藥物或溶劑30min后輕柔地抓到迷宮的中央,動物的頭朝向開放臂,松開手后立即開始記錄5min內動物在開放臂和封閉臂內停留的時間和進入次數,并計算在開放臂停留時間占開放臂和封閉

臂停留時間的百分比。3.2　大鼠高架十字謎宮實驗　迷宮為木制的,

由2個開放臂和2個封閉臂組成。開放臂為50cm×10cm ,封閉臂為50cm×10cm×40cm ,開放臂和封閉臂交叉處為一個10cm×10cm的中央平臺,開放臂和封閉臂底部離地面50cm。實驗是在上午8 :30～11 :30進行。將實驗組和對照組動物分別灌胃給予藥物或溶劑30min后輕柔地抓到迷宮的中央,動物的頭朝向開放臂,松開手后立即開始記錄5min內動物在開放臂和封閉臂內停留的時間和進入次數,并計算在開放臂停留時間占開放臂和封閉

臂停留時間的百分比。

3. 3　五甲烯四氮唑辨別刺激拮抗實驗

3.3. 1　藥物辨別裝置 　大鼠辨別訓練箱為經過改進的Skiner式雙桿訓練箱。訓練箱置于具有避光、隔音及通風換氣功能的控制箱內。實驗過程由計算機自動控制完成。

3.3. 2　建立大鼠五甲烯四氮唑辨別模型 　指定訓練箱內一個桿為藥物(五甲烯四氮唑)桿,另一個桿為鹽水桿,每天給大鼠腹腔注射五甲烯四氮唑20mg·kg- 1(D期)或生理氯化鈉溶液(N期)15min后放入辨別訓練箱開始訓練大鼠在D期踏藥物桿、在N期踏鹽水桿。踏正確桿時便可獲得食物強化,踏錯誤桿得不到強化。從FR1(踏一次正確桿得到一次強化) 開始,依D , N , D , N . . .次序循環,每天訓練30min為一個實驗期,每個實驗期結束時記錄大鼠踏桿的正確率。若連續4個實驗期踏桿正確率均大于80 % ,則FR增加1 ,直至FR10(踏10次正確桿得到一次強化) 。在FR10條件下,連續4d踏桿正確率均達80 %以上,則表明大鼠已建立了對五甲烯

四氮唑的辨別效應。

3.3. 3　五甲烯四氮唑辨別效應對抗實驗 　對五甲烯四氮唑已形成穩定辨別效應的大鼠,灌胃給予受試藥物或溶劑后15min腹腔注射20mg·kg- 1的五甲烯四氮唑,15min后放入辨別刺激實驗箱測定大鼠對五甲烯四氮唑的辨別反應。

4　數據處理

數據以均數 ±標準差表示,組間比較采用成組t 檢驗, ED50值采用Bliss法計算。

    結 果

1　小鼠高架十字迷宮抗焦慮實驗同對照組相比,谷維安3個劑量組和地西泮3個劑量組在開放臂停留時間的百分率都明顯增加(P< 0 . 01) ,表明都產生了明顯的抗焦慮作用。地西泮大、中、小3個劑量組的劑量分別與相應劑量的谷維安所含的地西泮的量相等。谷維安與相應劑量的地西泮相比,谷維安大劑量組在開臂停留時間的百分率明顯高于地西泮大劑量組,這表明地西泮與谷維素、維生素B1 合用后,地西泮的抗焦慮作用得到明顯的加強。

2　大鼠高架十字迷宮抗焦慮實驗同對照組相比,谷維安3個劑量組和地西泮3個劑量組在開放臂停留時間的百分率都明顯增加( P<0 . 01) ,表明都產生了明顯的抗焦慮作用。地西泮3個劑量組的劑量分別與相應劑量的谷維安組所含的地西泮的量相等。谷維安與相應劑量的地西泮相比,谷維安大、中劑量組在開放臂停留時間的百分率明顯高于地西泮大、中劑量組,這表明地西泮與谷維素、維生素B1 合用后,地西泮的抗焦慮作用得到明顯的加強。3　五甲烯四氮唑辨別效應對抗實谷維安和地西泮對抗大鼠五甲烯四氮唑辨別刺

激效應的ED50值分別為23 . 4和3 . 5 mg·kg- 1。復方地西泮23 . 4 mg·kg- 1的劑量中含0 . 6 mg·kg- 1的地西泮,遠遠低于單獨使用地西泮所測的ED50值3 . 5 mg·kg- 1

。這表明地西泮與谷維素和維生素B1合用后,地西泮的抗焦慮作用得到了明顯的加強。

討 論

本研究采用了3種抗焦慮方法:大、小鼠高架十字謎宮法和大鼠五甲烯四氮唑辨別法,對地西泮與谷維素和維生素B1 合用后的抗焦慮作用進行了研究,并同單獨使用地西泮的抗焦慮作用進行了比較。3種方法都表明,地西泮的抗焦慮作用在合用后得到了明顯的加強,但其作用機制還不十分清楚。谷維素的協同作用很可能與其調節間腦功能、激活與自主神經系統有關的丘腦下部和大腦邊緣系統、改善自主神經功能的作用有關;維生素B1的協同作用很可能與其在能量代謝中的作用有關。地西泮與谷維素和維生素B1合用后,大大增強了地西泮的抗焦慮作用,這一點在臨床上是很有實際意義的。

因為在產生相同藥效的情況下,這種復方可以降低地西泮的用量,從而減少其依賴性的產生。