天然產物化合物庫在肥胖中的潛在靶點
脂肪有分類？
都說“燃脂”，但很少有人了解脂肪組織。其實脂肪組織主要分為兩類：白色脂肪組織 (WAT) 和棕色脂肪組織 (BAT)。白色脂肪以甘油三酯的形式儲存多余的能量，而棕色脂肪則通過消耗能量產熱，在保暖和抵抗肥胖中起重要作用。
棕色脂肪在新生兒體內較為豐富，有助于保暖。最初，棕色脂肪在成年人體內被認為是不存在或者無關緊要的，但后來被證明，在成年人體內，也有著代謝活躍的棕色脂肪，并且對能量平衡很重要，有臨床研究認為，棕色脂肪是治療肥胖癥及其相關代謝障礙的潛在靶點。近年來，白色脂肪褐變 (Browning)，即米色脂肪已經發展成為糖尿病和新陳代謝研究中的熱門話題。
讓脂肪“變色”
近期，Cell Metabolism 上刊登了上海市第六人民醫院糖尿病研究所劉軍力團隊題為 The phytochemical hyperforin triggers thermogenesis in adipose tissue via a Dlat-AMPK signaling axis to curb obesity 的文章，研究發現貫葉連翹提取物貫葉金絲桃素 (Hyperforin, HPF) 可通過 Dlat-AMPK 信號軸促進脂肪組織產熱，從而抑制肥胖。
圖 1. 文章圖解摘要
在生理上，產熱作用 (Thermogenesis) 是由冷感受或飲食攝取發動的，其機制是刺激交感神經釋放 Norepinephrine，激活脂肪組織中的 β3-ARs ，通過 PKA-p38 MAPK-Ucp1 信號轉導軸促進脂肪生熱。(PS：狹義上的產熱作用是指非顫抖性產熱，不包括抖一抖，“動一動就暖了”不屬于非顫抖性產熱哦~)
HPF 是一種具有抗抑郁作用的瞬時受體電位離子通道 TRPC6 激活劑，但它關于抗肥胖的作用此前未見報道。作者團隊通過 CMap 篩選，鑒定出 HPF 在小鼠體內具有抗肥胖作用。然后通過細胞實驗和動物實驗驗證，結果表明 HPF 通過依賴于 Ucp1 的途徑刺激 AMPK 和 PGC-1α 有效地促進了生熱作用。
“專屬天使” Ucp1：Ucp1 是棕色脂肪細胞線粒體上的跨膜解偶聯蛋白，它以熱量的形式消耗線粒體質子梯度的能量，來介導棕色脂肪和米色脂肪中非戰栗產熱。HPF 處理上調了間充質干細胞 C3H10T1/2 衍生的脂肪細胞中的 Ucp1 mRNA，增加了 Ucp1 蛋白的表達 (如圖 2A)，HPF 處理的 ob/ob 小鼠的腹股溝白色脂肪 (iWAT) 和棕色脂肪中的 Ucp1 豐度上調。Ucp1 的出現表明 iWAT 的褐變，Ucp1 的表達量升高也說明了棕色脂肪更活躍。
圖 2. HPF 通過激活 AMPK-PGC1α-Ucp1 途徑促進脂肪細胞產熱，抑制肥胖
脂肪細胞產熱關鍵蛋白 PGC1α：HPF 上調了不同來源的脂肪細胞中 AMPK 和 p38 磷酸化水平 (如圖 2B)。已知 AMPK 可通過 PGC1α 上調 Ucp1 表達。HPF 誘導了 C3H10T1/2、HMSC、原代腹股溝脂肪細胞或原代棕褐色脂肪細胞中衍生的脂肪細胞中 PGC1α 的表達。PGC1α 的表達量的上升將 AMPK-PGC1α-Ucp1 這條線路串聯了起來。
直接靶標 Dlat：他們通過 LiP-SMap、微量熱泳動分析和分子對接 (Docking) 分析相結合，鑒定出 HPF 的直接分子靶標二氫硫辛酸轉乙酰基酶 (Dlat)，體內體外實驗均證明了 Dlat 的缺失減弱 HPF 介導的脂肪組織褐變，且全基因組關聯研究分析表明 DLAT 基因的變異與人類肥胖顯著相關。
作者團隊認為，Dlat 在刺激 AMPK 中的確切作用還需要進一步探索，Dlat 可能是抗肥胖作用的有用靶標，并且可以對 HPF 進行結構優化，開發親和力更高，最佳藥物動力學和較低不良反應的藥物。在此，也恭喜 MCE 的客戶發表大作，期待你們進一步的研究！(文章中使用的 AMPK 抑制劑 Compound C，PKA 抑制劑 H-89 和 KT5720 購自 MedChemExpress)
不少天然產物也曾被報道具有誘導白色脂肪褐變的作用，今年 1 月安徽農業大學宛曉春團隊在 Molecular Nutrition & Food Research 上發表的題為 Yellow Tea Stimulates Thermogenesis in Mice through Heterogeneous Browning of Adipose Tissues 的文章，發現大葉黃茶能通過脂肪組織褐變刺激小鼠產熱。除此之外，辣椒素 (Capsaicin)、白藜蘆醇 (Resveratrol)、黃連素 (Berberine) 等天然產物也曾被報道能誘導白色脂肪組織褐變。
一些天然產物的抗肥胖作用仍需深入探索，科學家們真的為人類的減肥大業操碎了心~~
| 相關產品 |
| Hyperforin TRPC6 通道激活劑；具有抗抑郁作用；能靶向二氫硫辛酸轉乙酰基酶 (Dlat)，通過 Dlat-AMPK 信號軸觸發脂肪組織中的生熱作用，從而抑制肥胖。 |
| Capsaicin TRPV1 激動劑；能通過激活 TRPV1 通道會觸發白色脂肪褐變來抑制肥胖。 |
| Resveratrol 天然多酚，具有抗氧化，抗炎，保護心臟和抗癌的特性。它的靶點廣泛，如 mTOR、JAK、β-amyloid、Adenylyl cyclase、IKKβ、DNA polymerase；通過 AMPKα1 激活誘導腹股溝白色脂肪形成棕色樣脂肪細胞。 |
| Berberine 中草藥黃連中分離出來的一種生物堿，常用作抗生素；具有激活棕色脂肪的產熱作用。 |
| HY-L021 天然產物庫 收錄了 2600+ 種天然產物，包括糖類和糖苷，苯丙素類，醌類，黃酮類，萜類，類固醇，生物堿，酚類，酸和醛等。天然產物化合物庫是一種有用的藥物開發工具，可用于高通量篩選 (HTS) 和高內涵篩選 (HCS)。 |
| 中藥單體化合物庫 收集了 1300+ 種中草藥來源的單體化合物，包括含黃酮類、多酚類、生物堿、萜類等多種結構類型，具有較高的藥用價值，是篩選中藥來源藥物的有用工具。 |
縮寫：
BAT: Brown adipose tissue
WAT: White adipose tissue
LiP-SMap: Limited proteolysis-mass spectrometry
Dlat: Dihydrolipoamide S-acetyltransferase
UCP1: Mitochondrial uncoupling protein
參考文獻
1. Suzhen Chen, et al. The phytochemical hyperforin triggers thermogenesis in adipose tissue via a Dlat-AMPK signaling axis to curb obesity. Cell Metab. 2021 Mar 2;33(3):565-580.e7.
2. Na Xu, et al. Yellow Tea Stimulates Thermogenesis in Mice through Heterogeneous Browning of Adipose Tissues. Mol Nutr Food Res. 2021 Jan;65(2):e2000864.
3. A.Kaisanlahti, et al. Browning of white fat: agents and implications for beige adipose tissue to type 2 diabetes. J Physiol Biochem. 2019; 75(1): 1–10.
4. Padmamalini Baskaran, et al. Capsaicin induces browning of white adipose tissue and counters obesity by activating TRPV1 channel‐dependent mechanisms. Br J Pharmacol. 2016 Aug; 173(15): 2369–2389.
5. Songbo Wang, et al. Resveratrol induces brown-like adipocyte formation in white fat through activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) α1. Int J Obes (Lond). 2015 Jun; 39(6): 967–976.
6. Zhiguo Zhang, et al. Berberine activates thermogenesis in white and brown adipose tissue. Nat Commun. 2014 Nov 25;5:5493
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