乙型肝炎病毒Hepatitis B virus

是一種主要的全球公共衛生威脅，全球慢性感染者超過2.92億，其中包括中國的8600萬人。慢性HBV感染者患HBV相關肝病的風險較大，如肝硬化和肝細胞癌（HCC）。多重耐藥乙型肝炎病毒（MDR-HBV）在同一病毒基因組中有多個突變，這些突變賦予HBV對抗病毒藥物互補交叉的耐藥性，有可能導致治療困難和公共傳播。目前MDR-HBV的大樣本研究仍然缺乏數據，本文研究統計分析了2007年7月至2019年6月期間，在中國人民解放軍總醫院第五醫學中心（原名北京302醫院）采集的28236名患者的36500份血清樣本，通過Sanger測序法進行耐藥性檢測，以闡明多重耐藥HBV的臨床患病率和病毒學特征。

主要結果

本研究通過直接序列分析，0.81%（229/28236）的慢性乙肝患者中檢測到多重耐藥突變（MDR）。克隆測序的檢出比例為0.67%。與MDR突變陰性患者相比，MDR突變陽性患者年齡更大（46歲對42歲，P<0.05），LAM/LdT、ADV和ETV的用藥史更多（68.2%對54.5%，87.1%對59.9%，45.2%對25.7%，均P<0.05），C型HBV比例最高。

對9名具有代表性的MDR突變陽性患者（NAs治療持續時間為43（33–103）個月）多個時間點的血清樣本進行縱向分析，了解患者用藥經歷與MDR突變的關系。

基于pTriEx-mod-1.1載體構建了各種突變或野生型RT基因，構建四個野生型（WT）和十個MDR突變菌株，對復制能力和耐藥性進行體外實驗。相對于野生型，10株耐多藥菌株的復制能力顯著低于野生型菌株。雖然突變增強了菌株的生存能力，但是也抑制了其復制能力。

本研究闡明了多重耐藥HBV的臨床患病率和病毒學特征，主要發現如下：

（1）接受NAs治療的患者中有0.67% （190 / 28236）出現多重耐藥HBV。
（2）因使用低遺傳屏障NAs藥物造成的連續NAs治療欠佳或失敗，是多重耐藥HBV的形成重要因素之一。
（3）共鑒定出16株耐多藥菌株，包括11株未報道的新菌株。
（4）多重耐藥HBV復制能力，與病毒基因組上的原發耐藥突變數量呈負相關。
（5）在體外，TDF/TDF+ETV在抑制MDR HBV復制方面優于ADV+ETV。本研究為多重耐藥HBV提供了新的見解，對HBV耐藥性的管理具有臨床意義。

原文：Liu Y, Chen R, Liu W, et al. Investigation of multidrug-resistancemutations of hepatitis B virus (HBV) in a large cohort of chronic HBV-infectedpatients with treatment of nucleoside/nucleotide analogs[J]. Antiviralresearch, 2021, 189: 105058.

參考文獻

[1] Brunelle, M.N., Jacquard, A.C., Pichoud, C., Durantel, D., Carrou´ee-Durantel, S., Villeneuve, J.P., Tr´epo, C., Zoulim, F., 2005. Susceptibility to antivirals of a human Y. Liu et al.Antiviral Research 189 (2021) 1050588.

[2] HBV strain with mutations conferring resistance to both lamivudine and adefovir. Hepatology 41, 1391–1398.Chen, R., Liu, Y., Luo, D., Si, L., Huang, B., Wang, J., Li, X., Cheng, F., Xu, D., Duan, C., 2020. Hepatitis B virus mutation pattern rtA181S+T184I+M204I may contribute to multidrug resistance in clinical practice: analysis of a large cohort of Chinese patients. Antivir. Res. 180, 104852.

[3] Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association, Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association, 2019. The guidelines of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2019 version). Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 27, 938–961.

[4] Clark, D.N., Hu, J., 2015. Hepatitis B virus reverse transcriptase: target of current antiviral therapy and future drug development. Antivir. Res. 123, 132–137.