癌癥已成為全球人類健康最大的威脅，傳統小分子化療藥物臨床應用廣泛但缺乏靶向性，導致全身系統毒性強和耐藥性等問題頻發，鑒于此，“生物導彈”抗體偶聯藥物（Antibody-drug Conjugate, ADC）應運而生。然而，抗體大分子的生物特點使得ADC在腫瘤部位滲透率低，嚴重限制了ADC的腫瘤治療效果。在此基礎上，科學家通過更換抗體結構，即選用可通過化學合成或原位表達的多肽來作為新的“靶向”，這就是近年來乘勢而起的“多肽偶聯藥物（Peptide-drug Conjugate, PDC）”。

一、多肽偶聯藥物簡介
  圖片來源：A schematic of a peptide-drug conjugate construct consisting of a homing peptide, linker and payload. The structure of Lu-dotatate an FDA approved peptide-drug conjugate.

多肽偶聯藥物同抗體偶聯藥物的不同就體現在“靶向單元”，相較于ADC的“抗體靶向”而言，PDC則是由“歸巢肽（Homing Peptide）、連接子（Linker）和有效載荷（Payload）”組成，利用歸巢肽與腫瘤表面受體的高親和性，從而將有效載荷定向遞送至靶點。肽在人類生命中發揮著多種功能，如修復細胞、改善細胞代謝、防止細胞變性等，具有良好的生物活性和靶向轉運能力，使得肽不僅適用于腫瘤學，還適用于糖尿病、風濕病和類風濕關節炎的靶向治療。其連接子同ADC藥物所選連接子相似，分為“可裂解連接子”和“不可裂解連接子”兩類；而目前常見的PDC的有效載荷有細胞毒藥、放射性核素、蛋白、核酸、多肽和小分子等形式。 PDC的作用機制同ADC的類似，即靶向多肽與細胞毒素通過細胞內可分解的連接子共價連接，精準靶向腫瘤細胞的特異性受體，可控釋放細胞毒素，從而殺傷腫瘤細胞。在這個過程中，PDC有不可忽略的優勢。PDC的分子量較小，表現出更好的膜滲透性，且免疫原性較低或沒有免疫原性；同時，PDC的分子量小于腎小球的過濾閾值（60 kDa），更易被腎臟清除代謝；最后，與抗體復雜的生產工藝相比，PDC更易合成、純化和鑒定，生產成本也較低。與之同時，隨著環化技術、噬菌體展示技術和mRNA展示技術應用于靶向肽的篩選，PDC的開發迎來了加速發展，或將稱為一種具有巨大研發前景和市場前景的靶向治療藥物。下表所示為PDC和ADC的藥物異同對比。
 

	PDC	ADC
Mol. Wt.	600-2,500	＞150.000
Affinity	Very high	Very high
Selectivity	Very high	Very high
Selection of Mode of Action	Well Possible Agonist, Antagonist, Silent binder	Difficult
Tumor penetration	Yes	No
Route of Elimination	Renal	Liver
Design of PK properties	Well Possible	Difficult
Immunogenlcity	No	Yes
Chemically synthesized	Yes More controlled, easier conjugation	No
Manufacuring cost	Low-medium	High

二、多肽偶聯藥物體外藥代動力學特點

在設計藥物時，對藥代動力學（PK）和藥效學（PD）進行研究至關重要。多肽和小分子具有不同的藥代動力學特性。相較于傳統小分子藥物，PDC擁有更大的分子量，其滲透性更差，不易口服，臨床上多選擇靜脈注射給藥，也可經皮下或肌肉注射給藥進入血液或淋巴系統。因此，PDC類藥物不涉及吸收過程。且通常多肽的半衰期和清除率均小于生物大分子，因此PDC藥物在血液和組織中會被蛋白酶快速降解并易被腎臟清除。
PDC使用的歸巢肽有細胞穿透肽（Cell-penetrating Peptide, CPP）和細胞靶向肽（Cell-targeting Peptide, CTP）兩類。前者通過非特異性機制進入細胞，而后者通過特異性結合腫瘤細胞表面的抗原或受體以介導細胞毒性有效載荷進入腫瘤細胞，因此，CPPs基本不作為PDC藥物的歸巢肽類型，CTPs則得到廣泛應用。已知PDC藥物靶向腫瘤的方式有兩種[2]： 目前已知的PDC體內代謝有靶點介導的藥物消除（Target-mediated Drug Disposition, TMDD）、非特異性代謝途徑和免疫原性三種方式[3]。
 

	TMDD	非特異性代謝	免疫原性
原理	PDC與靶細胞表面受體結合并被內吞進入細胞，經過溶酶體進一步降解為肽段或氨基酸	蛋白酶水解或非特異性胞飲作用釋放有效載荷	PDC刺激機體產生抗藥抗體，抗藥抗體的中和作用介導藥物消除
特點	特異性代謝，該種方式具有可飽和性并使藥物藥代動力學特征呈現非線性	非特異性代謝，可能導致有效載荷釋放至非靶點，導致脫靶	一般認為臨床前動物體內發生的免疫原性或抗藥抗體反應不能預測人類抗藥抗體反應

PDC藥物不同于從肝臟清除的其它藥物，腎小球毛細血管約8納米，其過濾閾值通常為60 kDa，而PDC藥物分子量通常小于8 kDa,因此容易被腎臟快速清除，甚至腎臟可能是某些多肽或PDC在體內主要的清除方式，導致細胞毒素無法在腫瘤部位有效積累。

三、PDC體外ADME研究模型

盡管PDC是在ADC基礎上進行開發研究，但多肽本身存在組織特異性及靶向腫瘤差等特點，所以對PDC有效載荷的潛在毒性研究需要更多關注。
PDC兼顧大分子和小分子的特點，因此，對其進行體外ADME研究需同時兼顧歸巢肽、連接子、有效載荷及PDC等多方面。在藥物開發初期，若歸巢肽的形式為多肽類藥物，其本身容易發生水解反應，穩定性較差，應著重考慮其在血漿中的穩定性和靶向性；同時，連接子的兩種形式會產生不同的代謝結果，釋放出的有效載荷（包括同部分連接子連接的有效載荷）又屬于小分子細胞毒藥，對這些藥物的代謝產物進行判定于藥物開發來說至關重要。因此，由歸巢肽、連接子和有效載荷共同組成的PDC更需進行血漿穩定性、血漿蛋白結合、代謝產物鑒定等研究，這對于PDC藥物早期研發具有重要意義！
早期PDC藥物體外研究模型如下：
四、IPHASE體外DMPK研究“一站式”產品解決方案

因此，IPHASE作為體外研究生物試劑引領者，緊隨藥物開發前沿，針對PDC藥物體外DMPK研究方向，研發了多種類、多層次、多領域的體外生物試劑，助力PDC藥物開發研究！
 

產品類別	組分分類	名稱
亞細胞組分試劑	肝微粒體	人/猴/犬/兔/大鼠/小鼠/地鼠/貓/小型豬 微粒體
	肝S9/ 酸化肝S9	人/猴/犬/大鼠/小鼠/小型豬 S9
	肝胞質液	人/猴/犬/大鼠/小鼠/小型豬 胞質液
	腎S9	人/猴/犬/大鼠/小鼠/小型豬 S9
	溶酶體	人/猴/犬/大鼠/小鼠 溶酶體
	酸化肝勻漿液	人/猴/犬/大鼠/小鼠 酸化肝勻漿液
原代肝細胞產品	/	人/猴/犬/大鼠/小鼠/小型豬 懸浮/貼壁原代肝細胞
轉運體產品	ABC 家族轉運體	人類BCRP/BSEP/MDR1/MRP1/MRP2/MRP3/MRP4/MRP8 ABC轉運體
	SLC 家族轉運體	人類 OATP1B1/OAT1/OAT3/OCT2/ OATP1B3/OATP2B1/OCT1/NTCP/MATE1/MATE2K/OATP1A2 SLC轉運體細胞
重組酶產品	CYP	人CYP 1A2+/2A6+/2B6+/2C8+/2C9+/2C19+/2D6+/2E1+/3A4+/1A1+/3A5+ 還原重組酶
	UGT	人UGT 1A1/1A3/1A4/1A6/1A7/1A8/1A9/1A10/2B7/2B15/2B17 重組酶
血漿相關產品	血漿蛋白結合試劑	人/猴/犬/大鼠/小鼠血漿蛋白結合試劑
	平衡透析裝置	血漿蛋白結合試驗平衡透析裝置
		平衡透析膜
	血漿穩定性試驗產品	人/猴/犬/大鼠/小鼠 空白血漿（穩定性專用）/全血
空白生物基質	血液類	人/猴/犬/大鼠/小鼠 血漿
		人/猴/犬/大鼠/小鼠 全血
	尿液	人/猴/犬/大鼠/小鼠/小型豬/兔 尿液

IPHASE/匯智和源憑借多年的研發經驗，推出了多領域、多種類的高端科研試劑，為藥物早期研發提供篩選工具，為生命科學領域的探索提供新材料、新方法和新手段，為食品、藥品、化學品等的遺傳毒性研究提供便捷產品，望廣大科研工作者來電咨詢，咨詢熱線400-127-6686。

參考文獻

[1] 藥明康德，《藥物代謝與動力學：前沿、策略與應用實例》。
[2] Cooper B M, Iegre J, O'Donovan D H, et al. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: Peptide–drug conjugates (PDCs)[J]. Chemical society reviews, 2021, 50(3): 1480-1494.
[3] 周浩澤, 沈子龍, 徐寒梅. 蛋白多肽類藥物藥代動力學分析方法研究進展[J]. 藥學進展, 2017, 41(8): 592-599.
[4] 《藥物相互作用研究技術指導原則》。

匯智和源，致力于為創新藥研發企業及生命科學研究機構提供高品質的生物試劑，IPHASE為公司核心品牌，品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research”。