當面臨慢性壓力時，為什么有些人會發展出焦慮甚至抑郁癥狀，而另一些人卻有很強的適應力呢？難道真是心里承受能力比別人低？

據近期發表于 Nature Neuroscience 期刊的一項研究，一種作為大麻素受體（cannabinoid receptor）發揮作用的蛋白質，可能與抗壓能力有關。

這種蛋白質被稱為 大麻素受體1型（CB1），是血腦屏障（BBB）的一部分，血腦屏障是一種動態結構，能夠通過調節血流與大腦之間的分子交換來保護大腦。研究揭示了 血管周圍星形膠質細胞的內源性大麻素信號通路 在 抗壓能力和情緒障礙 中的關鍵作用。
 

CSDS小鼠模型

研究先是建立了一種慢性社會挫敗應激小鼠模型（CSDS），該模型可分為兩種行為表現類型：壓力易感小鼠（Stress Susceptible, SS）表現出社交回避、快感缺失和焦慮等抑郁樣行為，而 壓力適應小鼠（Resilient, RES）在 CSDS 之后仍保持正常的社交行為。

研究者通過病毒介導的基因操縱、免疫熒光標記、超分辨顯微成像、單細胞轉錄組分析等技術手段，系統性地研究了 CB1 在星形膠質細胞中的表達及其對 BBB 完整性和抑郁樣行為的影響。并在人類 MDD 患者的腦組織中檢測了 CNR1 基因的表達變化，以驗證研究結果在人類中的可應用性。 結果發現：
1. 伏隔核（NAc）殼區星形膠質細胞 CB1 表達上調與壓力適應相關
在 RES 小鼠的伏隔核（NAc）殼區，Cnr1 基因的表達水平顯著升高，并與社交行為評分呈正相關，而 SS 小鼠未表現出類似的變化。免疫熒光分析顯示，在 CSDS 處理的小鼠中，NAc 殼區 23% 的 CB1 蛋白共定位于星形膠質細胞，而 71% 共定位于神經元。然而，神經元 CB1 水平的變化與行為結果無明顯關聯，而 星形膠質細胞中的 CB1 上調則與壓力適應密切相關。 
 

▲伏隔核（NAc）殼區星形膠質細胞中 CB1 表達水平的升高與雄性小鼠的壓力適應性相關

2. 星形膠質細胞 CB1 維持 BBB 完整性并抑制炎癥反應 
在 RES 小鼠中，CB1 受體上調增強了血管相關基因的表達，使 BBB 結構更加穩定，并減少了 CSDS 誘導的炎癥反應和星形膠質細胞的形態變化。

相較于 SS 小鼠，RES 小鼠的 BBB 結構更加完整，提示 CB1 可能是壓力適應的重要介質。此外，病毒介導的 CB1 過表達實驗表明，增加 CB1 水平可顯著減少 CSDS 誘導的焦慮和抑郁樣行為，而抑制 CB1 則會削弱壓力適應能力。

3. 運動和抗抑郁治療可上調 NAc 殼區 CB1 表達 
研究發現，物理運動和抗抑郁治療均可增加 NAc 殼區星形膠質細胞 CB1 的表達，并增強 BBB 完整性。相比未經處理的小鼠，接受抗抑郁藥治療或長期運動的小鼠在壓力環境下表現出更強的情緒調節能力，表明 CB1 可能是抗抑郁治療的新靶點。 

▲體育鍛煉和抗抑郁治療可促進壓力適應性，并提高伏隔核（NAc）中 Cnr1 的表達水平

4.人類 MDD 患者腦組織中 CNR1 表達下降 
在人類 MDD 患者的伏隔核腦組織樣本中，研究者發現 CNR1 基因表達水平下降，與小鼠實驗結果一致。這一發現增強了研究結果的臨床相關性，提示 CB1 可能在人類抑郁癥的發生和發展中發揮類似作用。

小結

綜上，該研究為理解神經血管健康與壓力適應之間的關系提供了新視角，并揭示了 CB1 在維持 BBB 完整性和調節抑郁樣行為中的重要作用。這一發現不僅深化了我們對抑郁癥發生機制的認識，也可能為未來開發基于內源性大麻素系統 (endocannabinoid system,ECS) 的新型抗抑郁療法提供理論支持。未來的研究可以進一步探索 CB1 介導的信號通路，并評估其在不同抑郁癥模型中的適用性，以期為抑郁癥治療提供更有效的靶向干預策略。

科研助力

抑郁癥是一種常見的精神障礙，世界衛生組織（WHO）發布的統計報告顯示，世界上有超過3.5億人受抑郁癥困擾，并且還在快速增長中。

抑郁癥主要表現為注意力不集中、情緒低落、思維遲緩、睡眠紊亂，食欲體重變化等癥狀，還會產生悲觀厭世甚至自殺想法，每年有超過80萬人因抑郁癥自殺身亡。藥物治療作為抑郁癥治療的主要手段，近幾十年來開發了一系列抗抑郁藥物，但現有抗抑郁藥物有一定的局限性，如臨床效應滯后或低反應，以及一系列潛在的副作用，抗抑郁藥物的發展和抑郁癥的發病相比相對比較緩慢，開發抗抑郁癥藥物已被WHO 列入21世紀迫切開發的藥物。

TargetMol 抗抑郁癥化合物庫 收集了1163 種與抑郁癥相關的化合物，包括已經報道具有抑郁癥治療作用的化合物，以及靶向抑郁癥相關靶點的化合物，是抗抑郁癥藥物研發的良好工具

原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41593-025-01891-9#Sec7