2025年4月19日，復旦大學腦科學轉化研究院舒友生課題組在國際學術期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Deep brain stimulation alleviates Parkinsonian motor deficits through desynchronizing GABA release in mice”的研究論文。該研究首次揭示了GABA遞質(zhì)的非同步化釋放（Asynchronous release, AR）模式在高頻DBS治療中的關鍵作用，從細胞、突觸及神經(jīng)環(huán)路層面系統(tǒng)解析了STN-DBS的神經(jīng)機制，為優(yōu)化帕金森病臨床治療提供了新方向。
 

研究表明，帕金森病患者的丘腦底核常出現(xiàn)異常同步化的神經(jīng)電活動，而通過植入電極進行高頻脈沖電刺激（通常高于100 Hz）可顯著抑制神經(jīng)網(wǎng)絡電活動的同步性，改善運動功能障礙。舒友生團隊的前期研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮層中特殊的突觸傳遞模式AR具有對動作電位發(fā)放時間精確性的調(diào)控作用，即去同步化（Desynchronize）神經(jīng)元電活動（Neuron 2020，Cerebral Cortex 2021）。基于AR強度與DBS療效均呈現(xiàn)類似的頻率依賴特征，即都需要高頻刺激。因此，該團隊提出科學假設：高頻STN-DBS過程中可能導致神經(jīng)遞質(zhì)的AR，去同步化PD病理條件下STN神經(jīng)元的電活動與異常同步的網(wǎng)絡活動，從而實現(xiàn)臨床療效。

在多巴胺耗竭的PD小鼠模型上，利用離體腦片電生理記錄技術對STN神經(jīng)元進行電活動檢測，發(fā)現(xiàn)臨床常用的130 Hz高頻電刺激可顯著誘發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸的強烈AR，初期短暫抑制STN神經(jīng)元后，隨即去同步化其電活動。相比之下，如果給予臨床上無療效且加重癥狀的20 Hz低頻電刺激，僅檢測到非常微弱的AR，且不影響STN神經(jīng)元的電活動。進一步的藥理學實驗顯示，STN-DBS的運動改善效應由GABA能抑制性突觸傳遞所介導，表明GABA的釋放在此過程中起到主導作用。

進一步結合在體電生理記錄、光遺傳學等技術，發(fā)現(xiàn)STN上游核團外側蒼白球（Globus pallidus externa, GPe）的GABA能抑制性突觸輸入在STN-DBS中至關重要。在STN進行的高頻DBS通過誘導來源于GPe小清蛋白（PV）陽性神經(jīng)元軸突上GABA的非同步化釋放，去同步化STN神經(jīng)元電活動，抑制局部場電位中的低頻β振蕩，從而緩解PD小鼠模型的運動功能障礙。但是，特異性激活非PV神經(jīng)元軸突則不能起到類似的效應。結合特異性凋亡的實驗進一步證明， PV神經(jīng)元軸突的特異性激活是STN-DBS發(fā)揮療效的充分和必要條件。

最后，團隊通過特異性調(diào)控AR強度驗證其在DBS療效中的作用。在STN局部給予慢鈣螯合劑EGTA-AM顯著降低AR強度，阻斷了高頻STN-DBS的運動功能改善效果；而通過RNA干擾技術特異性敲降GPe中PV神經(jīng)元的鈣感受器蛋白Synaptotagmin-1的表達，可顯著增強20 Hz低頻刺激誘導的AR強度，使低頻DBS也能改善運動功能。這些結果表明，AR強度是優(yōu)化STN-DBS刺激模式和參數(shù)的重要生物標志物。該研究首次從突觸釋放模式——非同步化遞質(zhì)釋放的新視角，闡釋了高頻DBS治療帕金森病的細胞、突觸和環(huán)路機制（圖1），或將推動帕金森病治療從經(jīng)驗性參數(shù)調(diào)整向基于AR生物標志物的精準神經(jīng)調(diào)控范式的轉變。

圖 1：丘腦底核高頻DBS治療帕金森病的神經(jīng)機制。高頻電刺激導致PV神經(jīng)元軸突上的GABA非同步化釋放，從而去同步化STN神經(jīng)元的電活動，實現(xiàn)對運動癥狀的治療作用。

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻基礎上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學習。

文獻參考：Xu, Z., Duan, W., Yuan, S. et al. Deep brain stimulation alleviates Parkinsonian motor deficits through desynchronizing GABA release in mice. Nat Commun 16, 3726 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59113-6

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