細胞衰老的特征和酪氨酸激酶抑制劑的應用
細胞衰老在發育、組織修復、傷口愈合、腫瘤抑制和組織纖維化的過程中發揮著重要作用。但是越來越多的證據表明，在許多組織中，衰老細胞過度積累會導致多種慢性疾病、組織功能障礙、年齡相關疾病和器官老化。
通常衰老細胞 (Senescent cells) 的分泌活性異常活躍，即具有衰老相關分泌表型 (SASP)，SASP 因子包括一些白介素、趨化因子、生長因子和調節因子、蛋白酶及其調節劑、細胞外基質成分和生物活性脂質等組成。衰老細胞的積累和 SASP 分泌的增加都會促進衰老相關疾病的發生，如動脈粥樣硬化、骨關節炎、阿爾茨海默癥等。
Senolytics，Senescence (衰老) 和 Lytic (裂解，摧毀) 的組合，是一大類通過干擾衰老細胞信號通路，暫時性使衰老細胞抗凋亡通路 (SCAP) 失效，從而選擇性清除衰老細胞的藥物。Senolytics 能夠使一些具有 SASP 的衰老細胞失去作用，從而誘導這些具有破壞性的衰老細胞凋亡。
達沙替尼 (Dasatinib) 聯用槲皮素 (Quercetin) 是近幾年發現的具有顯著抗衰老作用的 Senolytics 分子。達沙替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑。槲皮素是一種天然黃酮類化合物，具有抗氧化活性，并能降低脂質過氧化、血小板聚集和毛細血管通透性。
圖 2. 達沙替尼和槲皮素的結構式
2015 年，Kirkland 實驗室發現達沙替尼和槲皮素聯用能夠特異性靶向衰老細胞。在細胞水平，達沙替尼可以降低衰老前脂肪細胞的存活能力，并且誘導其凋亡。槲皮素能夠降低衰老的人臍靜脈細胞 (HUVECs) 的存活能力，有效誘導其死亡。達沙替尼和槲皮素聯合用藥，可以選擇性殺死衰老的前脂肪細胞和內皮細胞，但是對非衰老細胞無顯著影響。
圖 3. 達沙替尼聯用槲皮素降低小鼠衰老細胞占比[4]
2018 年，Kirkland 團隊發表在 Nature medicine 期刊上發表了他們又一項研究進展。他們將衰老細胞移植到健康幼鼠體內，觀察衰老細胞對小鼠生存影響，發現少量的衰老脂肪細胞足以引起持續性的生理功能障礙，并使衰老細胞擴散至宿主組織。而間歇性口服達沙替尼+槲皮素，能有效減輕小鼠生理功能障礙，治療后存活率明顯上升，死亡率大大降低。
圖 4. 達沙替尼聯用槲皮素提高小鼠生存期[5]
此外，另一項關于達沙替尼聯合槲皮素治療糖尿病腎病的臨床試驗正在進行中，而且目前已取得了積極的研究成果。聯合用藥的治療方案在一定程度上降低了皮膚和脂肪組織中衰老細胞的負擔，同時減少了脂肪組織中巨噬細胞的積累，且增強了脂肪祖細胞的復制潛能，并減少了關鍵的循環 SASP 因子[6]。
圖 5. 達沙替尼聯用槲皮素減少血漿中的 SASP 因子[6]
Senolytics 抗衰老分子目前正在快速開發中，而達沙替尼聯合槲皮素則是非常有潛力的 Senolytics 分子，并已進入 Ⅱ 期臨床試驗階段。除了達沙替尼和槲皮素外，越來越多的化合物被發現具有 Senolytics 特性，如漆黃素 (Fisetin)、木犀草素 (Luteolin)、姜黃素 (Curcumin)、Navitoclax (ABT-263)、A1331852 和 A1155463 等。而且一些 Senolytics 化合物與衰老相關疾病的臨床試驗正在招募或進行[3]。
圖 6. Senolytics 治療可減緩衰老[7]
在衰老過程中，衰老細胞會在器官中積累，促使組織功能障礙，從而引起病理表現。其中，衰老細胞的積累已被證明是推動衰老過程的關鍵原因，因此，開發 Senolytics 分子清除衰老細胞可以作為延緩衰老相關疾病的一個新策略[3][7]。
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參考文獻
1. Hayflick L, et al. The serial cultivation of human diploid cell strains[J]. Experimental cell research, 1961, 25(3): 585-621.2. Robbins P D, et al. Senolytic Drugs: Reducing Senescent Cell Viability to Extend Health Span[J]. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2020, 61.
3. Kirkland J L, et al. Senolytic drugs: From discovery to translation[J]. Journal of internal medicine, 2020, 288(5): 518-536.
4. Zhu Y I, et al. The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs[J]. Aging cell, 2015, 14(4): 644-658.
5. Xu M, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age[J]. Nature medicine, 2018, 24(8): 1246-1256.
6. Hickson L T J, et al. Corrigendum to 'Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease' EBioMedicine 47 (2019) 446–456[J]. EBioMedicine, 2020, 52.
7.Jan M van Deursen. Senolytic therapies for healthy longevity[J]. Science, 2019, 364(6441): 636-637.
