基于 T 細胞的免疫療法，如 CAR-T 細胞和以T細胞作為效應細胞的雙特異單鏈抗體 (BiTE)，在多種癌癥的治療中表現出良好 的臨床效果。然而，這些療法有較大的局限性，例如藥代動力學差和只能針對癌細胞上的一種抗原。在多克隆來源的癌癥疾病中，這些療法表現出較差的治療效果，導致腫瘤細胞的逃逸和復發。

來自華盛頓大學的Kinan Alhallak等研究人員開發了基于納米顆粒的雙特異性 T 細胞銜接器(nanoBiTEs)，這些納米顆粒是偶聯了靶向 T 細胞CD3 的單克隆抗體以及靶向腫瘤抗原單克隆抗體的脂質體。 該研究團隊，還開發了一種納米顆粒(nanoMuTEs)，該納米顆粒偶聯了多種靶向不同腫瘤抗原的單抗和靶向T細胞CD3 的單抗，來橋聯腫瘤細胞和T細胞。NanoBiTEs 和 nanoMuTEs 具有較長的半衰期，約 60 小時，同時在體外和體內保持活性，這可以減少給藥次數，每周一次給藥替代連續性輸液給藥。
 

Fig1. A,B  雙特異性 T 細胞接合器納米顆粒nanoBiTEs的構建 ；C. nanoBiTEs體內藥代動力學曲線

該研究表明，靶向多種腫瘤抗原的 NanoMuTEs 在體外和體內的骨髓瘤細胞實驗中，比僅針對一種腫瘤抗原的 nanoBiTEs，顯示出更好的治療效果。與 nanoBiTEs 不同，使用 nanoMuTEs 治療不會導致單個腫瘤抗原的下調或丟失，并阻止低抗原腫瘤細胞逃逸的發生。

用于 WM（華氏巨球蛋白血癥） 和 MM（多發性骨髓瘤） 的nanoBiTEs/nanoMuTEs 能夠誘導 T 細胞產生癌細胞殺傷效果。 CD20/CD3 nanoBiTEs 治療 WM 比 nanoBiTEs/nanoMuTEs 治療MM更加顯著。CD20/CD3 nanoBiTEs 納米顆粒治愈了WM 異種移植小鼠。nanoBiTEs/nanoMuTEs 納米顆粒使MM異種移植小鼠的生存期延長了10-20天。這很可能是由于不同腫瘤抗原表達水平存在差異造成的。  CD20 廣泛表達于大多數 WM 細胞，而 BCMA、CS1、CD38 在 MM細胞的表達中存在差異 。此外， CD20在WM 細胞上的表達量，比BCMA、CS1 和 CD38在MM細胞上表達量高2到3個數量級。
 

Fig2 . A各種納米顆粒的構建,  陰性對照抗體/CD3 NanoBiTEs 納米顆粒，BCMA/CD3 NanoBiTEs 納米顆粒、CS1/CD3 NanoBiTEs 納米顆粒、CD38/CD3 nanoBiTEs 納米顆粒 和 BCMA/CS1/CD38/CD3 nanoMuTEs 納米顆粒

 

Fig. 3 在體內用 nanoMuTEs 規避低抗原腫瘤細胞逃逸  A： 體內 24 小時后 T 細胞的生物分布（n = 3；平均值 ± SD）。

 B：nanoBiTEs 和 nanoMuTEs 對體內 MM 腫瘤發展的影響（n = 7；平均值±SEM）。 C： nanoBiTEs 和 nanoMuTEs 對 MM 腫瘤小鼠 (n = 7) 存活率的影響

該研究團隊采用InnoScan 710 芯片掃描儀和細胞因子芯片Human Cytokine Array Q1來評估T細胞活化水平。細胞因子的檢測結果表明CD20/CD3 納米顆粒（nanoBiTEs） 對 WM 細胞具有特異性，并且該效果僅通過 T 細胞參與介導。
 

nanoBiTE/nanoMuTE 納米技術平臺提供了一種相對容易和現成的技術方案，來解決目前免疫治療方案（CAR-T細胞和BiTEs）所面臨的主要挑戰。它利用了現有高特異性單克隆抗體來更好地引導強大的免疫反應來治療癌癥。通過該納米顆粒構建平臺，科學家有望使用現有或新的特異靶向抗體對納米顆粒進行改造，構建新的納米顆粒T 細胞銜接器來免疫治療各種癌癥。 
 
全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41375-021-01127-2

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