慢性代謝性疾�。ǚ逝�，糖尿病，動脈粥樣硬化，脂肪肝等）已經成為威脅人類健康的重要因素之一。尤其是全球糖尿病患者人數持續增長，國際糖尿病聯盟預測2017年全球糖尿病的患病人群已達到4.25億人，預計到2045年將達到6.29億人。其中2型糖尿病占90%以上，嚴重危害人類健康，影響患者生活質量。目前臨床上糖尿病的治療仍主要依賴降糖藥物，而面對病因復雜、個體差異大的Ⅱ型糖尿病，傳統降糖藥物的治療效果存在不同程度的局限及不良反應。因此，臨床迫切需要安全有效、基于不同作用機制的抗糖尿病治療藥物供臨床醫生為不同的患者制定針對性的治療方案。

脂肪酸結合蛋白 (Fatty acid-binding protein，FABP) 是脂質結合蛋白超家族成員，在脂肪酸的攝取、轉運及代謝調節中發揮著重要的作用，并涉及生物體的其它生命過程。而 FABP4 作為該家族的重要成員，主要表達于脂肪細胞、巨噬細胞及內皮細胞中，其能夠可逆結合游離脂肪酸及其它疏水性配體，從而影響其在細胞內定位，它還能通過蛋白間相互作用形成脂肪酸信號的傳感器，成為調節細胞內脂質代謝及炎癥通路的關鍵因子。FABP4 基因敲除的小鼠可以提高胰島素敏感性和改善口服糖耐量。因此，其是治療Ⅱ型糖尿病等代謝性疾病的潛在藥物靶標。

目前尚未有 FABP4 抑制劑進入臨床研究，其原因主要是因為化合物的理化性質差，選擇性差，尤其是抑制 FABP3 將導致嚴重的心肌損傷。此外,FABP4 的抑制會導致FABP5 的功能性代償。因此，尋找活性強、選擇性高、藥代動力學性質好的 FABP4 小分子抑制劑已成為研發的熱點。最近一項研究報道了通過基于結構的藥物設計發現高選擇性 FABP4 小分子抑制劑， 其不僅具有良好的體內外活性，而且具有優良的代謝穩定性和體內降糖效果。

研究動態

首先，作者利用基于結構的藥物設計對化合物9進行多輪的結構改造，最終發現了化合物 16dk 和 16do，其對 FABP4 的 K_i 值分別為 0.21 μM 和 0.20 μM, 優于陽性藥 BMS309403（圖1）。有意思的是他們發現在化合物苯環的2位引入 F 原子活性消失，而在苯環的4位和6位引入F原子活性提高，這一原因是由于在2位引入取代基會與磺酰胺中的一個氧原子發生碰撞，進而導致苯環角度發生43度的偏轉，從而破壞了蛋白中水分子介導的氫鍵網絡，使得活性消失。而在4位和6位引入F原子的化合物 16dk 和 16do 與靶蛋白的結合構象基本一致。共晶復合物結果揭示了這些現象（圖2）。

圖1. 兩種化合物（圖片來源：《European Journal of Medicinal Chemistry》）

圖2. 化合物與FABP4蛋白的共晶復合物

（A）16di（藍色）與16do與FABP4的共晶復合物。

（B）FABP4蛋白中水分子介導的氫鍵網絡（圖片來源：《European Journal of Medicinal Chemistry》）

隨后作者又挑選了代表性化合物進行選擇性測試，結果顯示化合物對 FABP3 具有很好的選擇性，可以避免一些心肌損傷的毒副作用。體外肝微粒體穩定性實驗證明化合物 16dk 和 16do 在小鼠、大鼠和人的肝微粒體中均具有很好的代謝穩定性。糖尿病模型小鼠體內實驗表明，化合物 16dk 和 16do 可以改善小鼠的空腹血糖，提高胰島素敏感性，改善口服糖耐量（圖3）。血清指標測定顯示，化合物可以降低谷草轉氨酶，谷丙轉氨酶，甘油三酯，游離脂肪酸的含量，表明化合物可以改善和肝功能脂質代謝狀況（圖4）。實驗結束后，對小鼠體重和重要臟器官進行檢測，發現其重量無明顯差異，表明兩個化合物無明顯毒性。

圖3. 化合物16dk和16do的體內藥效

（A）化合物對小鼠空腹血糖的影響；

（B-E）化合物對小鼠口服糖耐量的影響；

（F）化合物對小鼠的胰島素敏感性影響（圖片來源：《European Journal of Medicinal Chemistry》）

圖4. 化合物 16dk 和 16do 對小鼠血清中谷丙轉氨酶(ALT)，谷草轉氨酶(AST)，甘油三酯(TG)，總膽固醇(TCH)，和游離脂肪酸(NEFA)含量的影響（圖片來源：《European Journal of Medicinal Chemistry》）

M君有話說：

FABP4 作為調節細胞內代謝及炎癥通路的關鍵因子，是具有極大潛力的治療Ⅱ型糖尿病及動脈粥樣硬化等代謝性疾病的藥物靶標。本研究利用基于結構的藥物設計發現了選擇性 FABP4 小分子抑制劑，為開發新型治療Ⅱ型糖尿病及動脈粥樣硬化等代謝性疾病的藥物提供指導意義。

參考文獻：

[1] Yingxia Li, et al. From Hit to Lead: Structure-based Discovery of Naphthalene-1-Sulfonamide Derivatives as Potent and Selective Inhibitors of Fatty Acid Binding Protein 4. Eur. J. Med. Chem., 2018, 154, 44-59.

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