腫瘤的表觀遺傳學（DNA甲基化）及標志物研究應用
DNA甲基化（DNA Methylation）能夠在不改變DNA序列的前提下，把甲基添加到DNA分子上，從而實現改變遺傳表現的效果。
DNA甲基化后，盡管核苷酸順序未變，但是可能導致染色體的結構發生改變，有可能通過關閉抑癌基因，從而導致腫瘤發生。近年來的大量研究表明，DNA異常甲基化與腫瘤的發生、發展、細胞癌變有著密切的聯系。DNA甲基化水平（即甲基化譜）和特定基因甲基化程度改變可作為腫瘤診斷指標。
本期小編主要就腫瘤的表觀遺傳學（DNA甲基化）及標志物研究應用研究進行概括性總結。
2、腫瘤細胞部分異常甲基化基因
3、腫瘤的表觀基因組學特征
（1）胚胎化、去分化
（2）全基因組 DNA 低甲基化
用致癌物處理細胞或動物四到六個小時，全基因組甲基化水平顯著下降，這是腫瘤非常顯著的表觀遺傳特征。同時，基因組的穩定性也下降，這可能是細胞的“SOS反應”。
SOS反應：
細胞遭受致癌因素刺激，為了生存下去，自主發生響應（比如基因組DNA低甲基化、基因組穩定性降低）。最后部分細胞可能恢復細胞的全能性，演變成癌癥。
（3）腫瘤和組織特異性
4、腫瘤的表觀遺傳標志物
DNA甲基化是目前研究的最多的表觀遺傳標志物。此外還包括組蛋白修飾、miRNA等等。這些DNA甲基化生物標志物在腫瘤的不同發生階段具有不同的臨床應用價值。
（1）癌前病變癌變預警標志物
癌前病變：在正常細胞變成癌的過程中有一個異型增生階段，即癌前病變。癌前病變有1/3會發展成癌，2/3不會癌變甚至會消退，但是從顯微鏡下看不出任何差別（組織學篩查敏感性低，易漏檢）。DNA甲基化可以作為癌前病變發展命運的標志物。
案例：P16基因甲基化研究
P16是控制細胞G1/S期轉換的關鍵基因。
從癌變的一組病人中可以看到甲基化的存在（右圖A），沒癌變的沒有P16的甲基化（圖B），有甲 基化的 5 個人（圖A中P16甲基化出現峰值的五個病人）都發展成癌，這提示P16甲基化可能作為一個癌前病變的標志物。
同樣的P16基因高甲基化在食管癌和口腔癌的癌前病變組織中觀察到。
胃癌不同階段中P16基因的DNA甲基化狀態變化
（2）腫瘤早期篩查標志物
SEPTIN9基因的第五個外顯子附近外顯子有一個CpG島，該CpG島的甲基化狀態跟結腸癌的發生有關，而且可以從血液中檢測出來。
（3）腫瘤預后標志物
預后標志物，是指示腫瘤是否會復發、轉移、患者生存時間的一類標志物。
• 研究發現有15個基因（BMP3, BNIP3, CDKN2A, ECEL1, ELK1, GFRA1,HOXD10, KCNH1, PSMD10, PTPRT, SIGIRR, SRF, TBX5, TFPI2, ZNF382）的變化和腫瘤發生相關。
• 進一步篩查發現其中有 3個基因（GFRA1, SRF,ZNF382）和腫瘤轉移相關。
案例：胃癌研究（GC：原位癌；SM：轉移癌）
（4）藥物療效預測標志物（精準醫療）
miR-26a 的研究：
前期研究發現miR-26a低表達是病人生存的風險因素。對這些病人使用α-干擾素治療發現，只有對miR-26a表達很低的病人用α-干擾素治療才有效，不管是發現隊列還是驗證隊列；當miR-26a表達量很高時，沒有效果。這類標志物很大的價值就在于在臨床上，對于大量 的腫瘤患者，可以判斷什么時候用什么藥。
案例：肝癌研究
DNA甲基化后，盡管核苷酸順序未變，但是可能導致染色體的結構發生改變，有可能通過關閉抑癌基因，從而導致腫瘤發生。近年來的大量研究表明，DNA異常甲基化與腫瘤的發生、發展、細胞癌變有著密切的聯系。DNA甲基化水平（即甲基化譜）和特定基因甲基化程度改變可作為腫瘤診斷指標。
本期小編主要就腫瘤的表觀遺傳學（DNA甲基化）及標志物研究應用研究進行概括性總結。
- DNA甲基化在腫瘤發生發展中的作用
1. 引發基因組點突變：CpG甲基化更容易發生點突變（C>T），這導致在致癌因素下C>T突變頻率增加，引發癌癥。
2. 導致基因組不穩定：轉座子、著絲粒區的重復原件DNA甲基化丟失會導致基因組變得不穩定。
3. 導致異常的基因表達：異常的DNA甲基化會引起原癌基因激活和抑癌基因失活。
2. 導致基因組不穩定：轉座子、著絲粒區的重復原件DNA甲基化丟失會導致基因組變得不穩定。
3. 導致異常的基因表達：異常的DNA甲基化會引起原癌基因激活和抑癌基因失活。
2、腫瘤細胞部分異常甲基化基因
- 生長調控、細胞分化相關基因；
- 侵襲性相關基因；
- 基因穩定性有關的基因。
3、腫瘤的表觀基因組學特征
（1）胚胎化、去分化
- 腫瘤細胞發生去分化樣的表觀遺傳變化
- 宿主間質細胞發生適應性的表觀遺傳變化（可形成促進腫瘤生長的微環境）
（2）全基因組 DNA 低甲基化
SOS反應：
細胞遭受致癌因素刺激，為了生存下去，自主發生響應（比如基因組DNA低甲基化、基因組穩定性降低）。最后部分細胞可能恢復細胞的全能性，演變成癌癥。
（3）腫瘤和組織特異性
- 正常組織和組織原發腫瘤的DNA甲基化模式既相似，又具有明顯差異。 不同正常組織之間的DNA甲基化模式也具有明顯差異。
- 腫瘤的組織起源決定了其組織特異性的DNA甲基化模式
- 血漿中循環游離DNA包含來自機體各個組織器官凋亡細胞釋放的DNA。
4、腫瘤的表觀遺傳標志物
DNA甲基化是目前研究的最多的表觀遺傳標志物。此外還包括組蛋白修飾、miRNA等等。這些DNA甲基化生物標志物在腫瘤的不同發生階段具有不同的臨床應用價值。
- 癌前病變的癌變預警標志物：對致癌物是否易感，指導我們的生活方式。
- 腫瘤早期篩查標志物：可以判斷哪些可以變成癌，哪些不會發展成癌。可以通過檢測血液尿液或糞便來發現早期腫瘤。
- 腫瘤預后標志物：可以評估腫瘤預后效果。
- 藥物療效預測標志物：晚期腫瘤，這些標志物可以提示我們用什么藥物治療，哪個藥物有效。
（1）癌前病變癌變預警標志物
癌前病變：在正常細胞變成癌的過程中有一個異型增生階段，即癌前病變。癌前病變有1/3會發展成癌，2/3不會癌變甚至會消退，但是從顯微鏡下看不出任何差別（組織學篩查敏感性低，易漏檢）。DNA甲基化可以作為癌前病變發展命運的標志物。
案例：P16基因甲基化研究
P16是控制細胞G1/S期轉換的關鍵基因。
從癌變的一組病人中可以看到甲基化的存在（右圖A），沒癌變的沒有P16的甲基化（圖B），有甲 基化的 5 個人（圖A中P16甲基化出現峰值的五個病人）都發展成癌，這提示P16甲基化可能作為一個癌前病變的標志物。
同樣的P16基因高甲基化在食管癌和口腔癌的癌前病變組織中觀察到。
痰液細胞異型增生
口腔粘膜上皮異型增生
胃癌不同階段中P16基因的DNA甲基化狀態變化
（2）腫瘤早期篩查標志物
SEPTIN9基因的第五個外顯子附近外顯子有一個CpG島，該CpG島的甲基化狀態跟結腸癌的發生有關，而且可以從血液中檢測出來。
（3）腫瘤預后標志物
預后標志物，是指示腫瘤是否會復發、轉移、患者生存時間的一類標志物。
• 研究發現有15個基因（BMP3, BNIP3, CDKN2A, ECEL1, ELK1, GFRA1,HOXD10, KCNH1, PSMD10, PTPRT, SIGIRR, SRF, TBX5, TFPI2, ZNF382）的變化和腫瘤發生相關。
• 進一步篩查發現其中有 3個基因（GFRA1, SRF,ZNF382）和腫瘤轉移相關。
案例：胃癌研究（GC：原位癌；SM：轉移癌）
（4）藥物療效預測標志物（精準醫療）
miR-26a 的研究：
前期研究發現miR-26a低表達是病人生存的風險因素。對這些病人使用α-干擾素治療發現，只有對miR-26a表達很低的病人用α-干擾素治療才有效，不管是發現隊列還是驗證隊列；當miR-26a表達量很高時，沒有效果。這類標志物很大的價值就在于在臨床上，對于大量 的腫瘤患者，可以判斷什么時候用什么藥。
案例：肝癌研究
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