通過協同調節心臟結構和電重構來治療心肌梗死的離子雞尾酒療法介紹
前言：
心肌梗死（MI）是導致人類死亡的重要原因，雖然藥物治療（如阿司匹林或利多卡因）可以改善心肌梗死后的血流量或緩解心律失常，但療效有限。目前干細胞和基因療法等生物療法已出現，通過改善血管生成、心肌細胞生存、調節炎癥反應和心臟電傳導修復梗死心臟，但他們對電重構可能存在負面影響，甚至增加心律失常的風險。
前期研究表明，硅酸鹽陶瓷基生物材料可以通過促進細胞間通訊，增強縫隙連接蛋白43（Cx43）的表達，抑制心肌細胞凋亡，促進Ca2+瞬變，有效修復心肌梗死后的心肌，改善心功能。鍶（Sr）和銅（Cu）離子在增強血管生成和抑制心肌細胞凋亡方面具有獨特作用。此外，Sr離子還能調節巨噬細胞的M2極化。然而，單離子處理在心肌梗死治療中可能不夠強。有報道稱Sr和Cu可以延長動作電位并阻斷Ca2+通透性陽離子通道（TRPM2），目前尚不清楚這些離子的影響，特別是這些離子的組合對心肌梗死后心肌電重構的影響。
近日，溫州醫科大學第一附屬醫院轉化醫學聯合中心常江教授團隊在《Exploration》發表了題目為：Ion cocktail therapy for myocardial infarction by synergistic regulation of both structural and electrical remodeling的相關研究論文。在這項研究中，第一次提出“離子雞尾酒療法”由硅酸鹽、鍶和銅離子和假設增強治療效果可能獲得特定的監管作用，特別是不同離子組合的協同調節作用，最終減弱受損心臟的結構和電重構。
心肌梗死（MI）是導致人類死亡的重要原因，雖然藥物治療（如阿司匹林或利多卡因）可以改善心肌梗死后的血流量或緩解心律失常，但療效有限。目前干細胞和基因療法等生物療法已出現，通過改善血管生成、心肌細胞生存、調節炎癥反應和心臟電傳導修復梗死心臟，但他們對電重構可能存在負面影響，甚至增加心律失常的風險。
前期研究表明，硅酸鹽陶瓷基生物材料可以通過促進細胞間通訊，增強縫隙連接蛋白43（Cx43）的表達，抑制心肌細胞凋亡，促進Ca2+瞬變，有效修復心肌梗死后的心肌，改善心功能。鍶（Sr）和銅（Cu）離子在增強血管生成和抑制心肌細胞凋亡方面具有獨特作用。此外，Sr離子還能調節巨噬細胞的M2極化。然而，單離子處理在心肌梗死治療中可能不夠強。有報道稱Sr和Cu可以延長動作電位并阻斷Ca2+通透性陽離子通道（TRPM2），目前尚不清楚這些離子的影響，特別是這些離子的組合對心肌梗死后心肌電重構的影響。
近日，溫州醫科大學第一附屬醫院轉化醫學聯合中心常江教授團隊在《Exploration》發表了題目為：Ion cocktail therapy for myocardial infarction by synergistic regulation of both structural and electrical remodeling的相關研究論文。在這項研究中，第一次提出“離子雞尾酒療法”由硅酸鹽、鍶和銅離子和假設增強治療效果可能獲得特定的監管作用，特別是不同離子組合的協同調節作用，最終減弱受損心臟的結構和電重構。
文中采用熒光標測技術（optical mapping）檢測不同模型組動作電位及鈣瞬變信號，直觀描繪出各組模型的心臟電生理指標變化。
“離子雞尾酒療法”的有效性通過使用在體大鼠和巴馬迷你豬心肌梗死模型得到證明，減少心肌梗死后的心臟電和結構重構。通過體外實驗評估不同離子組合的協同調節作用，與單個離子在不同的細胞（內皮細胞、巨噬細胞和心肌細胞）參與心肌修復的關鍵步驟包括促血管生成、抗炎癥和抗凋亡，探索離子雞尾酒療法的可能機制。
離子雞尾酒治療心肌梗死示意圖
Figure 1.離子雞尾酒法降低了心肌梗死后28天大鼠EAD/DAD的發生率和心臟電生理的異質性。
Figure 2. 離子雞尾酒療法降低心肌梗死后28天大鼠心室顫動發生率。
Figure 3. 離子雞尾酒改善心肌梗死后28天大鼠的心臟纖維化并促進血管生成。
“離子雞尾酒療法”的有效性通過使用在體大鼠和巴馬迷你豬心肌梗死模型得到證明，減少心肌梗死后的心臟電和結構重構。通過體外實驗評估不同離子組合的協同調節作用，與單個離子在不同的細胞（內皮細胞、巨噬細胞和心肌細胞）參與心肌修復的關鍵步驟包括促血管生成、抗炎癥和抗凋亡，探索離子雞尾酒療法的可能機制。
離子雞尾酒治療心肌梗死示意圖
實驗結果：
1. 離子雞尾酒降低了早后除極及遲后除極（EAD/DAD）的發生率，并減少了心肌梗死后心臟電生理的異質性
1. 離子雞尾酒降低了早后除極及遲后除極（EAD/DAD）的發生率，并減少了心肌梗死后心臟電生理的異質性
Figure 1.離子雞尾酒法降低了心肌梗死后28天大鼠EAD/DAD的發生率和心臟電生理的異質性。
通過靜脈注射離子雞尾酒在MI（結扎28天）大鼠模型進行光學標測（optical mapping），研究離子雞尾酒對心臟電生理的影響。
通過分析每個心臟不同區域（心肌梗死心臟的正常面積(N)、梗死周圍區域(P)和梗死面積(I)）動作電位發現，與MI組相比，梗死周圍區域EAD/DAD的發病率（心律失常的前兆）急劇增加，而離子雞尾酒治療EAD/DAD發病率降低。
APD90或CaD90的離散度直接反映心肌梗死的嚴重程度，通過測量四分位數范圍（IQR）仔細分析了APD90/CaD90的離散度。與假手術組相比，MI組的IQR顯著增加，離子雞尾酒處理后，APD90和CaD90的IQR顯著降低，表明心臟電生理異質性降低。
此外，通過心臟梗死區和梗死周圍或非梗死區（正常區）之間的APD90或CaD90的差值（DV）來表達心臟電生理均勻性的嚴重程度。與假手術組相比，MI組APD90或CaD90的DV顯著升高。相比之下，經離子雞尾酒處理后，APD90或CaD90的DV較心肌梗死和生理鹽水組降低，表明心臟電生理均勻性恢復。
2. 離子雞尾酒療法降低了心肌梗死后大鼠心室顫動的發生率
通過分析每個心臟不同區域（心肌梗死心臟的正常面積(N)、梗死周圍區域(P)和梗死面積(I)）動作電位發現，與MI組相比，梗死周圍區域EAD/DAD的發病率（心律失常的前兆）急劇增加，而離子雞尾酒治療EAD/DAD發病率降低。
APD90或CaD90的離散度直接反映心肌梗死的嚴重程度，通過測量四分位數范圍（IQR）仔細分析了APD90/CaD90的離散度。與假手術組相比，MI組的IQR顯著增加，離子雞尾酒處理后，APD90和CaD90的IQR顯著降低，表明心臟電生理異質性降低。
此外，通過心臟梗死區和梗死周圍或非梗死區（正常區）之間的APD90或CaD90的差值（DV）來表達心臟電生理均勻性的嚴重程度。與假手術組相比，MI組APD90或CaD90的DV顯著升高。相比之下，經離子雞尾酒處理后，APD90或CaD90的DV較心肌梗死和生理鹽水組降低，表明心臟電生理均勻性恢復。
2. 離子雞尾酒療法降低了心肌梗死后大鼠心室顫動的發生率
Figure 2. 離子雞尾酒療法降低心肌梗死后28天大鼠心室顫動發生率。
心室顫動（VF）是嚴重的心律失常，通過心電圖、動作電位記錄竇性心律、S1S1起搏刺激條件下心臟指標變化，提示心肌梗死后28天發生了嚴重的心室顫動。傳導相位圖顯示心肌梗死心臟出現明顯折返現象。此外，離子雞尾酒干預后室顫的發生概率降低，證實了離子雞尾酒具有一定抗心律失常的作用。
3. 離子雞尾酒可改善心肌梗死后大鼠的心肌纖維化并促進血管生成
3. 離子雞尾酒可改善心肌梗死后大鼠的心肌纖維化并促進血管生成
Figure 3. 離子雞尾酒改善心肌梗死后28天大鼠的心臟纖維化并促進血管生成。
進一步組織學分析，驗證離子雞尾酒對心肌梗死大鼠的保護作用，并采用Masson染色確定瘢痕面積與心室之比。離子雞尾酒治療減少了心肌梗死心臟的纖維化。此外，通過對阿爾法平滑肌肌動蛋白（α-SMA，一種血管平滑肌細胞特異性標記物）和心臟肌鈣蛋白T（cTnI，一種心臟特異性蛋白）進行免疫熒光染色，測定了離子雞尾酒的促血管生成作用。
4. 離子雞尾酒可減輕巴馬迷你豬的心肌梗死，改善心臟功能
Figure4. 離子雞尾酒法改善了巴馬微型豬心肌梗死手術后28天的心肌功能，并減少瘢痕面積。
Figure 5. 離子雞尾酒促進巴馬迷你豬心肌梗死后28天的血管生成。
4. 離子雞尾酒可減輕巴馬迷你豬的心肌梗死，改善心臟功能
Figure4. 離子雞尾酒法改善了巴馬微型豬心肌梗死手術后28天的心肌功能，并減少瘢痕面積。
雖然大鼠研究很有價值，但由于嚙齒類動物和人類之間的心血管解剖學和生理學明顯不同，因此進一步研究了離子雞尾酒在巴馬迷你豬心肌梗死模型中對心臟的作用。結果顯示，離子雞尾酒能夠改善梗死后左心室的收縮功能和跳動順應性。此外，心肌梗死+生理鹽水組和心肌梗死+雞尾酒組的前間隔和左室前壁均有疤痕，但心肌梗死+雞尾酒組的疤痕較小。心臟切片的定量形態學分析顯示，離子雞尾酒具有心臟修復功能。
Figure 5. 離子雞尾酒促進巴馬迷你豬心肌梗死后28天的血管生成。
接下來，通過對心臟組織切片進行免疫熒光染色，評估了離子雞尾酒的促血管生成作用。離子雞尾酒可以顯著促進梗死周圍和梗死區域的血管生成，從而減少梗死面積，最終恢復巴馬迷你豬心肌梗死后的心功能。
5. 離子雞尾酒治療中硅酸鹽、鍶、銅離子的毒性、生物分布和代謝分析
離子雞尾酒臨床應用的關鍵問題是毒性問題。因此，對心肌梗死后28天的大鼠和巴馬迷你豬的肝、脾、肺和腎進行了組織病理學分析。離子雞尾酒處理對巴馬迷你豬和大鼠的這些器官均沒有造成明顯的結構異常。
6. 單離子對內皮細胞血管生成、巨噬細胞極化和心肌細胞凋亡的影響
Figure 6. 單離子（硅酸鹽、Sr或Cu）對MCAEC血管生成、MBMM極化和NRCM凋亡的影響。
利用小鼠冠狀動脈內皮細胞（MCAECs）、小鼠骨髓巨噬細胞（MBMMs）和新生大鼠心肌細胞（NRCMs）比較了個體（硅酸鹽、Sr和Cu）離子對血管生成、免疫調節和心肌再生的生物學影響。
7. 離子雞尾酒對MCAECs血管生成、MBMMs的M2極化和NRCMs細胞凋亡的協同作用
Figure 7.離子雞尾酒具有增強的細胞調控能力，包括促進MCAECs的血管生成、MBMMs的M2極化和抑制NRCMs的凋亡。
在確定不同單離子的比活性后，最重要的問題是驗證不同離子組合對MCAEC血管生成、MBMM極化對M2和NRCM凋亡的協同作用，這是離子雞尾酒治療有效性的關鍵。研究顯示離子雞尾酒能促進MCAECs的毛細管樣管狀形成，Sr離子和離子雞尾酒都能調控AKT和HIF1α的蛋白表達，而不能調控基因轉錄。離子雞尾酒可能通過調節AKT-HIF1α-VEGF信號通路促進MCAECs的血管生成。
標簽：
心肌梗死
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