隨著工業化規模生產工藝在生物制藥領域的快速發展，企業不斷追求規模化工藝經濟效益，而規模化工藝的經濟效益很大程度上取決于產品質量、表達水平和生產效率。
  
目前超過90%比例的生產工藝仍然應用經典型控制方法執行工藝操作（圖1）。因為生物制藥一次性技術的普及和數字化（工藝建模、仿真、計算機化結構、IIoT (Industrial Internet of things) ）的發展與應用，要求工廠具有更高的自動化控制水平。對應的設備具有更精確、更智能的密集型傳感器（圖2），但生產工藝的復雜性、非線性和數字化，迫切需要強化工藝過程控制和生產制造，實現工廠“全面集約化”管理新模式。
 
接下來將和大家探討學習上游生物反應器自控知識，希望能對各位同行有所幫助。
   
01 生物反應器系統和控制策略概述
 
為了保證最佳的工藝條件，實現符合預期的目標產品，無論設備的配置、工藝過程，還是過程的擾動，是任何工藝過程控制系統的基本要素。過去人們已經研究過工藝過程控制，尤其是工藝擾動。通常可以通過調整營養物質的攝入速率、溫度、壓力、攪拌、pH值、溶解氧濃度和其他關鍵參數來控制或糾正反應器系統最佳狀態的偏離情況。此外，開發集成和智能控制系統并不一定意味著開發出一個萬無一失的生產工藝，而是更專注于使工藝過程更加穩健和高效，能提高目標產品的經濟可行性。
 
工藝過程控制和控制策略的最佳選擇很大程度上取決于生物反應器的配置（圖3）。隨著制造工藝的進步，以及新型生物反應器的引入，對復雜的工藝操作條件需要更強大的控制系統。
   
生物技術工藝過程生產各種各樣的商品，包括食品添加劑、抗體、抗生素和治療性蛋白質等藥物，以及可持續和可再生的產品，如生物燃料和生物柴油。從本質上講，盡管生物工藝過程受到許多變量和不可預測性的因素影響，但精確的控制可以介導工藝過程，使其工藝操作參數在預期范圍內。雖然生物工藝過程模型的簡化具有可預測性并有助于控制，但由于過程參數和代謝的變化，以及突變導致生物工藝過程動力學的演變，導致模型與預測的偏差越來越大，生物工藝過程模型（結構化或非結構化）的驗證仍然具有較大挑戰。為了面對這些挑戰，工藝控制可以在各個等級被概念化并發揮作用：設備/驅動器等、工藝過程等級和工廠等級。根據工藝過程控制需求采用各種控制工藝過程、邏輯算法和策略（表1），必須根據生物工藝過程的特定需求進行定制，同時也需要考慮生物反應器設計特征和操作要求。
   
02 設備單元/驅動器等級 (Device/Activator) 控制
 
驅動器代表了最基本控制等級。驅動器等級控制涉及實際工藝場景中的各種控制設備（如泵、閥門、加熱器和攪拌等）的真實驅動（圖4）。在工廠中，PID控制器組成大部分工藝過程控制的元件。PID被認為是經典的控制器，在電氣、航空航天和機械應用行業中取得了巨大的成功，并且對于線性系統的單信號輸入和輸出非常有效。
   
隨著數字化的進步，工程師們將數字控制概念與PID集成在一起。自適應、增益調整和自調節概念已與PID控制方案集成，為工藝過程提供更好的控制架構。雖然PID控制器在設備等級用于控制單個變量，如生物反應器的溫度或pH值，但由于高度的非線性動力學，它們無法控制復雜的生物工藝過程。在這種情況下，前饋 (feed-forward) 工藝過程控制比純粹的反饋控制有更大的靈活性（圖5）。
   
03 分布式控制 (DCS) 策略
 
分布式控制策略 (DCS) 是在1970年左右開發的嚴格基于微處理器的控制。DCS系統可以整合先進的工藝過程控制策略，并建立在PID控制器基礎上。在DCS框架中，主機用于執行2級類型的任務（ISA 95 Purdue模型），這些任務基本上是優化邏輯算法和高級控制策略，而設備等級的實際控制則由PID控制器執行。由于PID控制器和主控制器之間的通信對于控制系統的無差錯 (error-free) 運行至關重要，因此開發了各種數據傳輸鏈路、具有糾錯預防功能的協議和冗余設計。實施DCS后，操作員可以從中央控制站 (centralized control stations) 監控整個工廠，中央控制站 (centralized control stations) 可執行報警記錄和批報告打印，或工藝過程趨勢圖和實時的工藝過程視頻拷貝與存儲。監管級控制功能（如PID算法控制）由遠程控制單元實施，遠程控制單元還包括數據收集和提取功能（過程數據存儲，進行控制和工藝過程分析）。軟件可與控制器、信號的輸入和輸出進行通信和交互。因此，DCS系統改變了工藝過程管理的許多要素，尤其在高級控制方法的廣泛使用方面。
 
自1980年以來，DCS系統的工作效能已成倍增加。在工藝過程控制方面，通信技術數字框架的使用穩步增長。DCS框架允許實施復雜高級的控制策略。隨著通信方法的數字化程度越來越高，大多數本地控制單元都執行A/D (analog-to-digital) 和D/A (digital-to-analog) 的轉換。隨著數字通信技術的廣泛使用，智能變送器和驅動器（圖6）變得越來越普遍。這些設備單元具有自微處理器，可在現場執行自動校準、自變換量程、信號調理、表征和自診斷功能。使DCS受歡迎的功能是：
 1  使用高速數據傳輸和遠程本地控制單元可降低布線和安裝成本。
 2  減少控制室的控制面板數量和面積。
 3  操作界面的個性化定制。
 4  由于DCS的模塊化，擴展更便捷。
 5  提高控制架構的靈活性，在不重新布線的情況下可更新控制。
 6  提高可靠性和冗余性。
   
在客戶端-服務器 (PC) 配置之前，由于缺乏與其他供應商產品的互操作（兼容）性，控制系統只能由一家制造商組成，該制造商提供整個工廠自動化系統。在CORBA (Common Object Request Broker Architecture) 和COM (Component object model) 等軟件技術以及Java/Python等編程語言的幫助下，使得“即插即用 (Plug and Play) ”系統成為可能。PC正越來越多地取代控制面板作為操作控制臺，這使得控制系統的數據與在PC或局域網上運行的其他控制程序進行通信變得更加便捷。組件對象模型 (COM) 的概念與DCS一起引入，為工藝流程和面向數據的存儲與分析提供更開放的解決方案（圖7）。這些技術可以集成來自不同供應商的設備應用程序，用以提高整廠設備的更廣泛控制。
    
04 可編程邏輯控制器 (PLC) 的策略
 
PLC是基于微處理器的器件，執行簡單的二進制程序邏輯和互鎖控制，經過強化和調整后，適用于工藝控制生產過程。它們被設計為與硬接線的機電和電氣繼電器、開關、按鈕和定時器一起使用。簡單性（邏輯計算）、易調整和可更改使其能夠在工藝過程工業中采用，用于評估和執行PID邏輯算法，從而取代對硬件專用PID控制器的需求。這些PLC可以處理時序邏輯，并具有為可編程延遲、報警和定時器的觸發器計時的內在能力，以及處理多個信號輸入和輸出的廣泛能力。目前的工業實踐是以集成方式使用PLC和DCS，并單獨規定操作員執行I/O操作（圖8）。
   
05 整廠等級控制 (MES&ERP) 策略
 
隨著工藝過程數字化和網絡化的不斷提高，全廠范圍的工藝過程控制軟件已經開發并被廣泛應用。應用軟件對接在工廠專用服務器上，從PFD (Process fow diagram) 、P&ID (Piping and instrumentation diagram) 、電氣儀表和控制工程解決方案開始，可以提供基于項目的整廠集成解決方案和管理，為控制工程師提供整廠的集成視圖。這對于在面臨嚴重和持續的過程擾動時保持終產品的CQA  (Critical quality attributes) 滿足質量標準至關重要。該軟件還提供模擬工藝擾動的影響，以及控制策略和目標產品的有效性功能，以將CQA保持在正常范圍，特別是在工藝過程從一個批次到另一個批次的過渡或過程切換期間。一些商業應用軟件，除上述功能外，還提供擴展功能，如3D虛擬現實模型等。
 
有效的工藝工程策略可以通過內置軟件包便捷實施，其中可以根據用戶需求定制工藝流程和技術解決方案，該解決方案由中央控制服務器執行工藝過程。如果用戶或工程師甚至在工藝啟動前的最后一刻進行參數更改，工藝參數數據表也會自動不斷更新。因此，整廠控制服務器或接口為生物制造工藝領域提供了一系列獨特的解決方案（圖9）。
   
06 監控和數據采集 (SCADA) 控制策略
 
監控和數據采集 (SCADA) 系統類似于基于微處理器的PLC和DCS系統，用于全廠控制。SCADA在內置功能方面類似于PLC和DCS，都是基于微處理器的控制。SCADA系統是安裝在標準計算機或服務器上的軟件應用程序，允許在各種設備的輸入和輸出以及其他基于計算機的工藝過程數據系統之間傳輸數據（圖10）。
   
07 模型結構的識別和開發 (MPC：Model predictive controller)
 
建模給出了關于工藝過程的基本概念，特別是在非線性情況下，其中建模參數可能適用于工藝過程，也可能不適用，要么是由于工藝過程變量的可用性差，無法設定確定的方程，或者如果是在工業水平的情況下，則存在工廠模型不匹配的可能性。另一方面，適用的工藝過程知識遠低于基于質量平衡的機理模型創建所需的知識。另一方面，數據量遠大于識別機理模型所需的數據量。需要注意的是，較少的經驗工藝數據可能足夠確定一個準確的模型，這表明一個工藝過程并不總是需要更多的數據才能以最佳效能執行。
 
從基于模型的控制方案Flowchart已經非常清晰地描述。都表明了模型結構分類，已經證明了一種廣義的、更獨特的分類，其中一種分類基于生物過程生長建模，另一種基于非線性（數學）模型分類。然而，技術人員已嘗試將所有模型分類總結在一個稱為生物過程建模的范疇下，如圖11所示。
   
08 基于知識和工藝數據 (KBCS:Knowledge-Based Control System) 的控制系統
 
隨著新型傳感器和在線/離線PAT技術 (process analytical technique) 的發展，將多個在線和離線工藝過程數據集成到實時控制系統中已成為生物反應器控制系統開發中的重大挑戰。因為生物工藝中已經積累了大量的歷史工藝過程數據，如何成功利用這些數字資源需要更智能的控制系統。KBCS在過去十年中出現并成熟，旨在解決這個問題。
 
KBCS在兩個層面上實施。初級層級需要通過模糊邏輯 (fuzzy logic) 直接控制特定的過程參數，也稱為模糊控制 (fuzzy control) 。更高層級的實施需要基于工藝知識和工藝數據的監控架構系統，其包含多個模塊（圖12）。第1個核心模塊是知識庫，精確的理論知識和工藝積累的歷史數據。然后將獲得的數據信息轉換為計算機可讀的指令。這些轉換規則存儲在控制系統的知識庫中。第2個模塊是數據庫，它包含許多不同類型的數據，包括發酵罐內微生物的物理、化學、生化數據、工藝過程監控和驅動器的狀態信息，以及生物工藝過程的歷史數據。第3個模塊是推理引擎，作為過程數據質量評估、設備狀態診斷、生化狀態預測、控制策略和邏輯計算（執行指令）在KBCS的開發過程中，PID和基于模型的控制等經典控制策略也與模糊控制相結合，以獲得更好的控制性能。迄今為止，許多研究已經證明了KBCS的成功應用。
   
09 生物工藝過程控制系統的發展歷史和趨勢
 
生物工藝過程模型開發涵蓋了一個多世紀在建模、監測、控制和優化以及高計算模型和工業未來潛在趨勢方面的研究和生物工藝的開發，特別是在生物制藥工業中，已經在下面給出的（圖13）中得到證明。如前所述，70年代見證了PLC、DCS和SCADA等集成控制系統的興起。最近的模型開發包括IMC (internal model control) 、MBPC (model-based predictive control) 和EMPC (economic model predictive control) 。
   
后數字化見證了分層架構控制系統的興起，它基本上是一個通過網絡鏈接計算機系統作為層次架構控制系統。從技術上講，HSCS  (Hierarchical structure control system) 包括兩個著名的網絡架構系統——DCS和PLC。HSCS的替代方案是FCS (Fieldbus control system) ，它可以分為兩部分——包括傳感器、驅動器和通信通道的現場設備，以及包括計算機連接的第二部分。對于移動通信技術和無線通信，FCS被許多行業采用。FCS和NCS (Network control system) 的興起在生物反應器控制方面做了一些非常好的應用工作；然而，隨著PAT的出現，將離線/在線過程數據集成到實時控制系統中成為一個問題。這催生了KBCS，它在兩個層級上實現，第一層級：使用模糊邏輯直接控制特定工藝參數；第二層級需要一個基于知識的高級監測控制系統，由知識庫、數據庫和推理等模塊組成。事實證明，KBCS與PID等各種監測控制結合使用的非常成功。
 
結 語
  
通過反應器工藝知識、控制系統、驅動器PID、PLC、DCS、SCADA、整廠控制、MPC建模和KBCS等各層面的概述介紹，結合生物工藝過程控制系統的發展歷史和趨勢，我們深信，未來的工藝控制會更加精準，參數覆蓋會更加密集。此外，結合計算機網絡化的智能架構，設備控制會更聰慧，工藝制造會更經濟。
  
Cytiva順勢而為，目前推出的新一代X-platform生物反應器采用模塊化化設計，具有標準化、可配置系統，可簡化操作。更重要的是設備具有Figurate自動化解決方案，可協調工藝控制，結合Bioreactor Scaler在線工具，可簡化工藝放大和轉移工作，為復雜的上游細胞培養提供更有效的工藝解決方案。
    
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參考文獻
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