治療急性髓細胞白血病的CAR-T新靶點CD37的介紹與靶向藥研發現狀
近日，Cell Reports Medicin上發表的題為“CD37 is a safe chimeric antigen receptor target to treat acute myeloid leukemia”的研究論文表明，CD37是一個安全且有效的CAR-T細胞療法新靶點，CD37-CAR-T細胞能夠在體內高效殺傷AML細胞的同時，具有更低的瘤外毒性（off-tumor toxicity），避免對健康的髓系細胞和干細胞的損傷。
CD37主要表達于成熟B淋巴細胞表面，作為治療B細胞淋巴瘤的重要靶點進行開發。最近的研究顯示，CD37-CAR-T細胞能夠在體內高效特異性殺傷急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）細胞，分泌促炎細胞因子，并在體內控制癌癥進展，同時具有更低的瘤外毒性，避免對健康的髓系細胞和干細胞的損傷。
圖1 CD37-CAR高效殺傷AML細胞
CD37概述
CD37是一種屬于四跨膜蛋白超家族的細胞表面糖蛋白，已知其能與多種黏附分子、生長和信號轉導受體以及其他四跨膜蛋白相互作用，這些分子都參與膜組織、信號轉導、生存和細胞凋亡過程。與其他廣泛分布的四跨膜蛋白（例如CD9、CD81、CD151）不同，CD37似乎僅在B細胞表達，而在其他健康造血細胞中的表達水平要低得多。CD37在B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中有表達，但CD37的表達并非所有B細胞惡性腫瘤的標志，60%的濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）和40%的彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）表達CD37。此外，CD37也在T細胞淋巴瘤中被檢測到，急性髓系白血病（AML）中也檢測到CD37高表達，有潛力治療多種血液腫瘤。
圖2 CD37 CAR T細胞對B細胞和T細胞淋巴瘤具有抗腫瘤活性
CD37的生物學功能
CD37蛋白通過 PI3K/AKT通路在促生存和促凋亡信號傳導中發揮作用。此外，它通過與SOCS3的相互作用控制 IL-6 受體信號傳導。
CD37可以介導α4β1整合素的聚集，隨后激活 PI3K/AKT信號傳導和細胞存活。然而，CD37也可以與 SHP1、LYN、SYK和PI3Kγ形成復合物，導致AKT 失活，并募集SOCS3，限制IL6/STAT3 循環。
圖3 CD37在B細胞中的功能
CD37靶向藥研發現狀
目前CD37靶點已被開發成單抗、雙抗、ADC及CAR-T細胞療法用于多種血液腫瘤的治療。總的來說，有關CD37靶點藥物的賽道較小，需要進一步探索。
（來源于藥渡）
hCD37小鼠表達驗證：
Fig1. Detection of hCD37 expression in hPBMC.
Fig2. Detection of hCD37 expression on B cells, T cells and Myeloid Cells in Blood in hCD37 KI mice.
Fig3. Detection of hCD37 expression on B cells, T cells and Myeloid Cells in spleen in hCD37 KI mice.
Fig4. Detection of hCD37 expression on B cells, T cells and Myeloid Cells in Bone Morrow in hCD37 KI mice.
Reference：
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