在免疫學的廣闊領域中，PD-1（程序性死亡受體1）與PD-L1（程序性死亡配體1）作為關鍵的免疫檢查點分子，對免疫系統(tǒng)的調節(jié)與平衡起著至關重要的作用。近年來，隨著對腫瘤免疫逃逸機制的深入研究，PD-1與PD-L1在腫瘤微環(huán)境中的作用受到極大關注。本文主要為大家介紹PD-1和PDL-1的作用機制和相關抑制劑、人源化單抗等產品。AbMole（奧默生物）提供高品質抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產物、熒光染料、多肽、化合物庫。

一、免疫檢查點：PD-1和PD-L1的作用機制
一般情況下，T細胞是免疫系統(tǒng)中清除腫瘤細胞的主力。腫瘤細胞中的相關抗原會通過主要組織相容性復合體（MHC I）呈遞給T細胞，裝載腫瘤抗原的MHC I通過與T細胞表面的TCR結合進而激活T細胞，從而觸發(fā)后續(xù)T細胞對腫瘤細胞的殺傷。但是，為了避免T細胞的過度激活以防止對正常組織細胞的殺傷，機體進化出了一套“免疫剎車”機制即免疫檢查點，它們作為免疫細胞表面表達的受體或配體，通過相互作用來調控免疫反應的強度和持續(xù)時間。在眾多免疫檢查點中，被關注得最多，研究最深入的就是PD-1/PD-L1。

圖1  T細胞與腫瘤細胞之間的PD-1與PD-L1互作示意圖

PD-1是一種主要在活化的T細胞、B細胞以及某些自然殺傷細胞上表達的抑制性受體。PD-1通過與其配體PD-L1或PD-L2結合，向T細胞傳遞抑制信號，從而調節(jié)免疫反應。PD-L1是一種大小為40kDa的Ⅰ型跨膜蛋白，在正常生理狀態(tài)下，PD-L1與PD-1的結合能夠傳遞抑制性信號，降低淋巴結內CD8+ T細胞的活化，從而防止免疫反應的過度擴大，保護機體免受自身免疫性疾病的侵害。然而，在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞會高表達PD-L1，利用其與PD-1的結合來逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊，實現(xiàn)免疫逃逸。

二、PD-1和PD-L1相關的抑制劑和單抗  

1、單克隆抗體
單克隆抗體（以下簡稱單抗）是由單一B細胞克隆產生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體，采用雜交瘤技術制備。單抗按照其技術特點及人源化程度可以分為 4代；第 1代鼠源抗體、第 2代人鼠嵌合抗體、第 3代人源化抗體和第 4代完全人抗體，目前主流的PD-1和PD-L1單抗主要為第3代和第4代。針對 PD-1 和 PD-L1 的單克隆抗體的開發(fā)為通過免疫途徑清除惡性腫瘤帶來了曙光。目前針對PD-1的單抗主要有納武利尤單（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、西米普利單抗（Cemiplimab）、特瑞普利單抗（Toripalimab）、和卡瑞利珠單抗（Camrelizumab），上述單抗都是 IgG4類抗體。而針對PD-L的單抗主要為IgG1型，主要包括有阿特珠單抗（Atezolizumab）、阿維魯單抗（Avelumab）和度伐魯單抗（Durvalumab）等。此外，隨著越來越多的針對PD-1的科學研究將普通小鼠而非人源化小鼠作為實驗對象，一些具有高親和性和活性的鼠源PD-1單抗（Anti-Mouse PD1 mAb）也應運而生。

圖2 腫瘤細胞與T細胞之間的PD-1與PD-L1互作示意圖

2、小分子抑制劑
在大力開發(fā)PD-1/PD-L1單抗的同時，科學家們也在積累大量的用小分子化合物抑制PD-1/PD-L1的經驗，并已開發(fā)出一系列高活性抑制劑。PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷兩種蛋白質間的相互作用，干擾PD-1/PD-L1信號通路，進而激發(fā)T細胞的活性，促進毒性T淋巴細胞的活化以增強機體對抗腫瘤的免疫反應能力。目前，PD-1/PD-L1相關抑制劑主要以Bristol Myers Squibb （BMS）公司開發(fā)的一系列聯(lián)苯類小分子抑制劑為代表，包括BMS-1、BMS-1166、BMS-200、BMS-202等，上述這些分子的聯(lián)苯結構能夠和PD-L1側鏈上的一些由疏水氨基酸構成的口袋結合，并以這種形式占據(jù)PD-L1上的PD-1結合位點來誘導PD-L1的二聚化，從而有效阻斷PD-1和PD-L1蛋白之間的相互作用。AbMole（奧默生物）是ChemBridge中國區(qū)官方指定合作伙伴。

圖3 BMS系列小分子抑制劑

此外，還有其他公司也聚焦于PD-1/PD-L1小分子抑制劑的研發(fā)，例如吉利德開發(fā)的Evixapodlin (GS-4224)等。

3、肽類抑制劑
除了小分子抑制劑，肽類抑制劑的發(fā)展也方興未艾。由Aurigene Discovery和Laboratoires Pierre Fabre共同研發(fā)的新型短肽類抑制劑—AUNP-12便是其一。這款肽類抑制劑在PD-1/PD-L1通路上展現(xiàn)了獨特的優(yōu)勢，AUNP-12在大鼠、小鼠等多種動物模型上均表現(xiàn)出了良好的效果，腫瘤模型包含黑色素瘤、乳腺癌、腎癌、肺轉移等多種模型。

圖4 AUNP-12的結構

三、總結
PD-1/PD-L1相關的研究揭示了腫瘤免疫逃逸的新機制、推動了腫瘤免疫研究的發(fā)展、提供了重要生物標志物以及促進了腫瘤免疫微環(huán)境的研究。AbMole（奧默生物）為您推薦PD-1/PD-L1相關的抑制劑、單抗，助力您的研究獲得大突破。

*本文所述產品僅供科學研究。

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