細胞周期抑制劑的抗腫瘤機制及在腫瘤研究中的應用
在腫瘤研究的浩瀚征程中，科學家們從未停止探索的腳步。腫瘤的特征之一是不受控制的細胞分裂，并在此過程中伴隨著DNA復制、細胞周期蛋白的表達和激活、微管蛋白重組等細胞活動。一些小分子抑制劑，例如DNA烷化和交聯劑、CDK抑制劑等可以高效地阻斷上述過程，進而引發細胞周期停滯，多年來在腫瘤研究中一直備受關注。AbMole向大家介紹那些在實驗中最常用到的細胞周期抑制劑。AbMole提供高品質抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產物、熒光染料、多肽、化合物庫。
圖1 CDK家族蛋白與細胞周期抑制劑研究進展[1]
1. DNA烷化劑和交聯劑
DNA烷化劑和交聯劑是一類能夠與DNA發生化學反應的分子，通過烷基化或交聯作用影響DNA的結構和功能，可抑制DNA的復制、轉錄和修復，最終達到抑制腫瘤細胞生長的目的。
Cisplatin（順鉑）是經典的抗腫瘤化合物之一，它能夠與DNA形成交叉聯結，順鉑還能引發線粒體膜通透性增加，釋放促凋亡蛋白，激活Caspase家族蛋白，啟動凋亡信號通路。順鉑還有一系列的衍生物，例如Carboplatin（卡鉑）、Oxaliplatin（奧沙利鉑）、Lobaplatin（洛鉑）等。
Temozolomide則是一種具有血腦屏障透過性的DNA烷化劑，對于膠質母細胞瘤、難治性間變性星形細胞瘤有很好的抑制效果。
Streptozotocin（鏈脲佐菌素，STZ）是一種氨基葡萄糖-亞硝基脲衍生物，可引起DNA烷基化和細胞的自由基氧化損傷，也常用于動物糖尿病造模。
Treosulfan（曲奧舒凡）是一種最近新研發的雙功能烷化劑，具有兩個可以發揮烷化作用的官能團。在骨髓細胞如急性髓細胞白血病(AML)的研究中具有重要的應用前景。
2. DNA和RNA合成抑制劑
DNA或RNA合成抑制劑可通過干擾復制和轉錄，阻止腫瘤細胞的增殖，并誘導細胞S期停滯。這類抑制劑通常作用于關鍵的酶或底物，從而阻斷DNA和RNA鏈的延伸。
5-Fluorouracil是一種嘧啶類的氟化物，在體內經過代謝轉化為5-氟-脫氧尿苷一磷酸（FdUMP），這種化合物通過與胸苷酸合成酶（TS）結合形成穩定的三元復合物，阻斷胸苷酸的生成，進而阻礙DNA的復制和修復。
Gemcitabine（吉西他濱）是一類嘧啶類化合物，在體內被酶催化轉化為活性代謝物dFdCTP，該物質能夠阻斷新的核苷酸單元的添加和DNA鏈的延伸。
Fludarabine（氟達拉濱）也是一種核苷類似物，可在胞內被轉化為F-dATP并阻斷DNA鏈和RNA鏈的延伸。Fludarabine主要用于淋巴瘤的研究中。
Cytarabine（阿糖胞苷）是一種嘧啶類化合物，是研究白血病的重要工具。Cytarabine進入人體后，經激酶磷酸化后轉為阿糖胞苷三磷酸（Ara-CTP），它能夠強有力地抑制DNA聚合酶的合成，從而阻斷DNA鏈的延伸。
放線菌素D（Actinomycin D）是一種來源于鏈霉菌的抗生素，它能夠抑制細菌的蛋白合成，而當它作用于哺乳動物細胞時，則可嵌入DNA雙螺旋的堿基對之間，抑制DNA的復制和RNA酶在DNA鏈上的滑動，這可導致腫瘤細胞無法分裂，進而停止生長。
Bleomycin（博萊霉素）是一種抗腫瘤糖肽類抗生素，它通過與DNA結合，阻斷DNA復制，導致單鏈和雙鏈斷裂。此外，Bleomycin還能誘導腫瘤細胞凋亡。
Mitomycin C（絲裂霉素C）是一種從鏈霉菌中分離出來的抗生素，它具有多種功能，包括產生活性氧和氧化應激、阻斷DNA合成、交聯DNA以及誘導細胞的凋亡。
3. 拓撲異構酶抑制劑
拓撲異構酶（Topoisomerase，TOP）是一類在細胞核內調控DNA拓撲狀態的酶，廣泛參與DNA復制、轉錄、重組和修復等關鍵的細胞核內過程。由于腫瘤細胞增殖迅速，拓撲異構酶在這些細胞中高表達，因此成為抗腫瘤藥物的重要靶點。
阿霉素是一種蒽環類抗生素，它能夠嵌入DNA的堿基對之間，進而抑制DNA復制和轉錄。阿霉素同時也可以與拓撲異構酶II形成復合物并阻斷后者的功能。此外，阿霉素還可誘導活性氧的產生，通過氧化應激來誘導腫瘤細胞死亡。
Etoposide (VP-16-213)是鬼臼毒素的一種半合成衍生物，它通過抑制拓撲異構酶II的活性而抑制DNA合成。Etoposide還能誘導DNA鏈斷裂、誘導細胞凋亡和細胞周期停滯。
Camptothecin（喜樹堿）是一種從喜樹中提取到的單萜吲哚生物堿，可以抑制DNA拓撲異構酶I（Topo I）的活性，干擾DNA的復制和轉錄過程。Camptothecin還能引起DNA鏈斷裂，最終導致腫瘤細胞周期停滯和凋亡。
4. 微管蛋白抑制劑
微管蛋白抑制劑（Microtubule Inhibitors, MTIs）是一類通過干擾微管蛋白聚合和解聚的動態平衡來抑制腫瘤細胞增殖的化合物。微管蛋白在細胞分裂、形態維持、細胞運動和細胞內運輸等過程中發揮關鍵作用，因此成為抗腫瘤的重要靶點。
Paclitaxel（紫杉醇）可通過影響微管結構和功能來對抗腫瘤。它能促使微管聚合成穩定的紡錘體纖維，導致細胞有絲分裂受阻，引起細胞周期G2/M期的停滯。
Docetaxel（多西他賽）是一種紫杉烷類抗腫瘤抑制劑，其抗腫瘤機理與Paclitaxel類似，即作用于微觀蛋白以及引起細胞周期停滯。
Vincristine（長春新堿）是一種從長春花中提取到的生物堿，它通過與微管蛋白結合，抑制微管蛋白二聚體的聚合來抑制微管的形成，可以引起腫瘤細胞的M期停滯。因細胞無法完成染色體的分離，最終還會引發細胞凋亡。
5. 細胞周期蛋白（CDK）抑制劑
CDK是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通常在與細胞周期蛋白結合被激活，進而調控細胞的分裂。CDK抑制劑經歷了三代的發展，Flavopiridol是第一代泛CDK抑制劑的代表，能夠抑制CDK1、CDK2、CDK4等多種CDK家族成員。Dinaciclib則是研究最廣泛的第二代CDK抑制劑，主要針對CDK1、CDK2、CDK5和CDK9，此外，AT7519、CYC065等二代CDK抑制劑也在實驗中被廣泛使用。第三代CDK抑制劑的主要作用蛋白為CDK4/6，Palbociclib (PD0332991)、Ribociclib (LEE011) 和Abemaciclib (LY2835219)是口服、可逆的選擇性CDK 4/6抑制劑。
總結
小分子抑制劑是腫瘤領域最為重要的工具，常用于腫瘤增殖抑制，腫瘤細胞生物學機制探究。AbMole多年來持續關注該領域，提供各類高品質、高生物活性的各類小分子抑制劑、激動劑或者人源化單抗，AbMole為您推薦：
DNA烷化劑/交聯劑：
Busulfan ·（M3356）
Carboplatin ·（M2288）
Cisplatin ·（M2223）
Cyclophosphamide ·（M3671）
Dacarbazine ·（M2216）
Oxaliplatin ·（M2290）
Streptozotocin ·（M2082）
Temozolomide ·（M2129）
DNA/RNA合成抑制劑：
Actinomycin D ·（M4881）
Bleomycin ·（M2100）
Capecitabine ·（M1963）
Cytarabine ·（M2292）
Fludarabine ·（M2028）
Gemcitabine ·（M1716）
Hydroxyurea ·（M3291）
Methotrexate ·（M13588）
Mitomycin C ·（M5791）
Pemetrexed ·（M2034）
5-fluorouracil ·（M2289）
6-Mercaptopurine ·（M3258）
Thioguanine ·（M3258）
Topoisomerase抑制劑：
Etoposide ·（M2326）
Camptothecin ·（M2199）
Daunorubicin ·（M2327）
Doxorubicin ·（M1969）
Epirubicin ·（M5617）
Idarubicin ·（M2001）
Irinotecan ·（M4465）
Mitoxantrone ·（M3493）
Teniposide ·（M3313）
Topotecan ·（M2144）
Microtubule抑制劑
Docetaxel ·（M1940）
Paclitaxel ·（M1970）
Vinblastine ·（M3912）
Vincristine ·（M1892）
Vinorelbine Tartrate ·（M3550）
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