2025年1月1日美國艾倫腦科學研究所曾紅葵團隊在Nature雜志上發表文章揭示了下丘腦第三腦室可能是介導大腦衰老的關鍵腦區。
 

1、絕大多數年齡相關的差異表達基因具有細胞特異性
研究人員對2月齡和老年（18月齡）雌、雄性小鼠與衰老相關的16個腦區，將細胞分為25大類，172種亞類，434種亞型和847種亞簇。發現絕大多數年齡相關的差異表達基因僅在一兩種細胞亞類或亞型中存在顯著變化，定義為特異性細胞亞型的年齡相關的差異表達基因，只有11個基因（Srgap1、 Cirbp、Gm47283、Ccnd2 、Plp1、Uba52、 Cmss1、Marcksl1、Slc5a5、AC149090.1 、3222401L13Rik）在數十種細胞亞類或亞型中存在顯著變化，定義為共同的年齡相關的差異表達基因。這些共同的年齡相關的差異表達基因在空間分布和細胞類型上也具有一定的特異性。

部分表達年齡相關的差異表達基因的非神經元類型細胞（腦室膜細胞、室管膜細胞、未成熟神經元和星形膠質細胞TE_5群）分布在沿紋狀體區域的腦室下區、海馬DG區的顆粒下區、下丘腦的第三腦室，這些區域是神經再生的主要區域。具體來說，隨著年齡增加，在嗅球分化形成的未成熟神經元參與區域化、神經發生和上皮形態發生的基因表達減少；星形膠質細胞TE_5群細胞間黏附分子和離子通道信號通路相關基因表達上調。

在所有的血管細胞中，表達年齡相關的差異表達基因最多的細胞是內皮細胞，其中Rasgrf2和Hdac9基因是衰老后表達上調最為顯著的基因。在所有的少突膠質細胞類型中，表達年齡相關的差異表達基因最多的細胞是成熟的少突膠質細胞，其中Abca8a、Cdh8和Dpyd基因是衰老后表達上調最為顯著的基因。

圖1、大腦細胞單細胞測序流程圖

2、衰老后促炎癥基因表達增多
邊界相關的巨噬細胞和小膠質細胞也表達一部分年齡相關的差異表達基因，其中衰老后小膠質細胞Ildr2, Ccl3, Ccl4 和 Upk1b基因表達顯著上調，這些基因與炎癥反應，細胞因子生成，NF-κB信號轉導，MHC-I蛋白復合物信號通路有關。進一步深入分析發現在小膠質細胞存在與衰老密切相關的兩個亞簇842和843，前者Ifit2、Ifit3、Oasl2等干擾素應答基因的表達增加，后者Cst7、Lpl等炎癥基因的表達增加。

隨年齡增長轉錄組變化最大的兩種細胞類型是腦室膜細胞和室管膜細胞，衰老后這兩類細胞Ifi27、Ifit1、Ifit3和Oasl2干擾素應答基因的表達增加，B2m、Bst2、H2-K1和H2-D1等MHC-I蛋白復合物信號通路基因表達均增加，其中室管膜細胞更為顯著。隨著年齡增長而表達下降最顯著的基因為細胞周期基因Ccnd2和鈣粘蛋白相關蛋白基因Ctnna2。
 

圖2、不同細胞類型年齡相關的組學特征

3、下丘腦第三腦室是大腦衰老轉錄組學變化最為顯著的區域
衰老后營養感知失調和能量穩態逐漸喪失。表達年齡相關的差異表達基因數量最多的神經元是下丘腦神經元，主要分布在靠近下丘腦弓狀核、室旁核的第三腦室周圍。進一步發現這些神經元亞類中的許多細胞簇高度特異性表達神經肽、神經肽受體基因，這些基因參與食物攝入、能量代謝、飽腹感和內分泌信號通路。

為進一步揭示衰老后神經元和非神經元細胞共同的轉錄組學變化，研究人員通過基因富集信號通路分析發現在大多數非神經元細胞類型中，存在共同的變化是與免疫反應和細胞遷移相關的基因在衰老后表達顯著增加，在神經元中存在共同的變化是與神經元發育、遷移、新生、神經元結構完整性相關的基因在衰老后表達下調。

圖3、衰老后大腦細胞的組學特征總結圖

總結
本文通過系統性、比較性單細胞測序揭示了大腦衰老后轉錄組學特征：成年神經再生區域干細胞衰竭、衰老后小膠質細胞炎癥激活、神經元和星形膠質細胞神經元結構完整性相關基因表達下調、下丘腦第三腦室能量穩態和免疫炎癥相關的基因紊亂。

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