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生物研發(fā)服務(wù)

合作文章 | 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的糞便微生物群和代謝特征

服務(wù)類別：	分子與細(xì)胞	總訪問：	489
最后更新：	2022-3-25	半年訪問：	44
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服務(wù)商：上海百趣生物醫(yī)學(xué)科技有限公司

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服務(wù)介紹
公司簡介

文章標(biāo)題：Faecal microbiome and metabolic signatures in rectal neuroendocrine tumors
發(fā)表期刊：Theranostics
影響因子：11.556
發(fā)表時間：2022.1.31

百趣生物提供服務(wù)：宏基因、發(fā)現(xiàn)代謝組學(xué)

研究背景
直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（RNET）的流行率在過去幾十年里大幅增加，然而發(fā)病機(jī)制尚不清晰。在各種消化道疾病中關(guān)于腸道菌群和代謝紊亂的研究已被廣泛開展，但迄今為止，我們對菌群和代謝物如何塑造結(jié)直腸環(huán)境仍然知之甚少。作者假設(shè)糞便微生物群和代謝的紊亂會影響RNET的發(fā)展，該研究旨在分析RNET個體糞便微生物群及代謝的組成和功能，進(jìn)一步研究菌群失調(diào)與RNET疾病發(fā)生的關(guān)系。
研究方法

發(fā)現(xiàn)隊列：18名RNET患者，40名對照
驗證隊列：15名RNET患者，19名對照
多組學(xué)：糞便宏基因組學(xué)+糞便代謝組學(xué)（LC-MS）

研究結(jié)果
1.RNET微生物組的分類
作者應(yīng)用宏基因組（Illumina NovaSeq 6000平臺）測序技術(shù)進(jìn)行腸道菌群的研究，每個糞便樣本平均產(chǎn)生7136萬次讀取（11Gb數(shù)據(jù)）。與健康人相比，RNET患者在豐富度和香農(nóng)指數(shù)上均有降低，但無顯著性差異（圖1A）。同樣地，基于Bray-Curtis距離觀察到兩組也無顯著性差異（Adonis：R²=0.02，p=0.389，圖1B）。MetaPhlAn2進(jìn)一步分析微生物群落組成，58份樣本共注釋到217屬641個物種，富集得到24個差異物種（圖1C）。值得注意的是，多數(shù)差異物種在健康組中富集，反映了RNET組腸道菌群的減少。與RNET組相比，益生菌Haemophilus parainfluenzae, Veillonella unclassified, Streptococcus salivarius等在健康組中顯著富集；相反，一些與膿腫、腸胃疾病相關(guān)的菌群Erysipelotrichaceae bacterium_6_1_45, Varibaculum cambriense, Methanobrevibacter smithii則在RNET組中表現(xiàn)出富集。

圖1. RNET組與對照組的微生物群落結(jié)構(gòu)
作者分別從屬水平和種水平上進(jìn)行共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析展示微生物群落結(jié)構(gòu)和組成。相比健康組，RNET組的種水平網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜度降低，連通性減弱（圖2），這可能與RNET組中腸菌減少有關(guān)，另外在屬水平網(wǎng)絡(luò)中也有類似的發(fā)現(xiàn)。

圖2. 共現(xiàn)性網(wǎng)絡(luò)分析

2.RNET微生物組的功能特征
基于in-house和HUMAnN2，進(jìn)行KEGG通路富集分析，富集到的通路分別為69條（in-house）、38條（HUMANn2），其中11條重疊通路（圖3A）。基于HUMANn2富集到的通路中，多數(shù)于健康組中富集；重疊通路中，那些與能量代謝（M00157, M00164）、RNA聚合酶 (M00183)和維生素生物合成(M00125)相關(guān)的途徑也多數(shù)在健康組中富集。基于HUMAnN2的輸出結(jié)果，作者進(jìn)一步確定了參與上述路徑的優(yōu)勢種（圖3B）。菌群Escherichia coli，F(xiàn)aecalibacterium prausnitzii，Bacteroides vulgatus，Haemophilus parainfluenzae, Ruminococcus torques主要富集于健康人群中，是上述路徑的主要貢獻(xiàn)者。同樣富集于健康人群中的通路Manganese/zinc/iron transportation (M00319)，優(yōu)勢菌群則主要由Veillonella屬的一些微生物組成，如Veillonella atypica，Veillonella dispar和Veillonella parvula。總的研究結(jié)果表明，微生物群落組成的變化通過擾亂宿主生理功能來驅(qū)動似病狀態(tài)。

圖3. RNET微生物組的功能特征

3.RNET代謝組富集分析
采用非靶向代謝技術(shù)檢測糞便樣本，探討RNET患者的代謝譜變化。RNET組和對照組的代謝組學(xué)特征（基于Bray-Curtis距離）具有統(tǒng)計學(xué)顯著差異(adonis: R²= 0.083, p=0.001, 圖4A)，且不受性別、BMI、年齡、吸煙和飲酒史等臨床因素的顯著影響。實驗共鑒定到545種代謝產(chǎn)物，其中104種代謝物具有顯著差異。與RNET組微生物菌群減少不同的是，多數(shù)差異代謝物顯著富集于RNET組，而富集于對照組的僅26種（圖4B）。RNET代謝組的主要特征是脂類和類脂分子的顯著上調(diào)；相比之下，對照組表現(xiàn)為有機(jī)雜環(huán)化合物、有機(jī)酸及其衍生物以及有機(jī)氮化合物的上調(diào)。進(jìn)一步的KEGG分析顯示，在RNET患者中，關(guān)鍵通路甘油磷脂代謝發(fā)生了改變(圖4C)。從而推測，脂質(zhì)代謝異常參與了RNET的發(fā)病機(jī)制。

圖4. RNET代謝組富集分析
4.RNET腸道微生物組與代謝組的相關(guān)性分析
為進(jìn)一步探討菌群和代謝物之間的關(guān)系，利用Spearman系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析（圖5）。分析結(jié)果顯示菌群和代謝物之間具有很強(qiáng)的相關(guān)性，如菌群Methanobrevibacter smithii富集于RNET組中，與同富集于RNET組中的代謝物 Cohibin B, Cohibin C, LysoPE(18:1(9Z)/0:0)存在顯著正相關(guān)。這種正相關(guān)性可以解釋為菌群產(chǎn)生代謝物，或代謝物有利于某些菌群的生長。同時，也發(fā)現(xiàn)了富集于對照組的菌群與富集于RNET組中代謝物間的負(fù)相關(guān)性。總的來說，雖然菌群與代謝物之間的直接代謝關(guān)系還有待進(jìn)一步確定，但結(jié)果仍可以表明腸道菌群和代謝物與RNET發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

圖5. RNET腸道微生物組與代謝組的相關(guān)性分析

5.基于多組學(xué)信號的RNET預(yù)測
為了挖掘潛在的診斷微生物和代謝特征，作者根據(jù)對照組和RNET組的差異菌群和差異代謝物構(gòu)建了隨機(jī)森林分類器（RF）模型。篩選得到一組標(biāo)志物，包括3種菌群微生物和9種代謝物，篩選出的標(biāo)志物多數(shù)在RENT組中富集（圖6A）。隨后，作者利用性別、年齡、BMI、吸煙及飲酒史等進(jìn)行校正，結(jié)果顯示篩選出的標(biāo)志物不受上述臨床因素的顯著影響。預(yù)測模型指出在發(fā)現(xiàn)隊列中，代謝物在檢測RNET方面具有高靈敏性，其曲線下面積(AUC)值為1.0（圖6B）。與單一菌群微生物預(yù)測模型相比（AUC=0.76），微生物和代謝物的復(fù)合模型在分類準(zhǔn)確性方面有顯著提高(AUC=0.96)。此外，作者又選取一支隊列（15名RNET患者，19名對照）作為獨立的外部驗證集（圖6C），結(jié)果顯示代謝物驗證模型的AUC為0.83，仍然具有較高的準(zhǔn)確性，加入菌群后的復(fù)合模型AUC為0.74，優(yōu)于單獨的菌群預(yù)測效果（AUC=0.71）。這些結(jié)果表明，菌群和代謝物的隨機(jī)森林分類模型作為一種非侵入性工具，在RNET人群的早期診斷中具有很大的發(fā)展?jié)摿Α?br />

圖6. 基于多組學(xué)信號的RNET預(yù)測
結(jié)論
該項研究描述了RNET患者腸道生態(tài)微環(huán)境的失調(diào)，其特征是微生物種類減少、脂質(zhì)和類脂分子的異常聚集，從而推斷紊亂的生態(tài)結(jié)構(gòu)可能參與了此類腫瘤的致瘤過程。這項工作有助于挖掘菌群及代謝紊亂在RNET發(fā)病機(jī)制中的潛在作用，為基于微生物群的診斷和治療提供研究方向。

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